L'interruttore del dolore

La ricerca del professor Fan Wang si sta concentrando sui circuiti cerebrali che controllano la percezione del dolore. Il suo lavoro potrebbe un giorno consentire di gestire il dolore senza oppioidi.

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• Georgina Gustin pagina di archivio

24 agosto 2021

Cody O'Loughlin

Fan Wang trascorre la maggior parte delle sue giornate lavorative nei confini di un laboratorio, supervisionando esperimenti, rivedendo risme di dati e gestendo un team di ricercatori.

Il suo laboratorio nell'edificio 46 del MIT, in cui si è trasferita dopo essersi unita alla facoltà a gennaio, è incontaminato e ordinato, un luogo sterile governato dal rigore e dai numeri, dove è probabile che le interazioni quotidiane siano con i topi di ricerca come con le persone.

Ma Wang pensa di più in questi giorni alle dimensioni umane del suo lavoro e alle sue implicazioni nei regni disordinati dell'emozione e della speranza. Dopo che l'anno scorso lei e i suoi colleghi hanno pubblicato un articolo sulla soppressione del dolore su Nature Neuroscience, un'ondata di persone - estranei che vivono con un dolore inspiegabile, non alleviato e implacabile - si è riversata nella sua vita. Hanno inviato e-mail. Volevano il suo aiuto. Volevano rassicurazioni che non lo era tutto nella loro testa .

Hanno detto: 'Dott. Wang, sono disposta a essere la tua cavia', ricorda. Mostra solo quanto siano disperati.

Wang, ricercatrice del McGovern Institute for Brain Research e professoressa di cervello e scienze cognitive, ha trascorso gran parte della sua carriera alla ricerca della percezione sensoriale e di come il cervello interpreta il tatto e il dolore. Lei e il suo team stanno ora lavorando per comprendere nuovi centri di soppressione del dolore nel cervello con la speranza di trovare sollievo che non richieda oppioidi.

Se ci riescono, il loro lavoro potrebbe cambiare profondamente il trattamento del dolore e rimodellare la vita di innumerevoli persone, prevenendo potenzialmente gli effetti a cascata della dipendenza che spesso accompagnano l'uso di oppioidi.

Voglio solo trovare un modo per alleviare il dolore, dice Wang, modestamente.

Ma le aree del cervello su cui si concentra - i luoghi in cui l'anestesia, il dolore e il sonno sono controllati - sono incredibilmente complesse e il compito che ha di fronte è monumentale.

Un'ipotesi selvaggia

Un nerd della scienza che si autodefinisce, Wang è cresciuto a Pechino, venendo per la prima volta negli Stati Uniti come studente laureato. 25 agosto 1993, sono arrivata al JFK, ricorda, con la tipica precisione e un pizzico di nostalgia.

Frequentando la Columbia University, vivendo in un appartamento infestato da scarafaggi e sedendosi sui sedili sanguinanti al Met, Wang era infatuato di New York City e di tutte le sue opportunità. È stata mentore alla Columbia dal premio Nobel Richard Axel e ha svolto la sua ricerca post-dottorato alla Stanford University con Marc Tessier-Lavigne. Nel 2003 è approdata alla Duke University, dove è salita di grado da assistente professore a professore ordinario di neurobiologia presso la facoltà di medicina prima di arrivare al MIT.

Wang è sempre stata interessata alla percezione sensoriale e le sue prime ricerche si sono concentrate sul senso dell'olfatto, tracciando i neuroni sensoriali dalla cavità nasale al bulbo olfattivo, la parte del cervello responsabile dell'elaborazione della percezione degli odori. I ricercatori avevano solo una comprensione limitata della percezione del dolore, dice. Questo rimane vero decenni dopo.

Sappiamo che ci sono terminazioni sensoriali nella pelle e nelle dita che ti fanno sentire la temperatura e la consistenza. Questa percezione è creata nel cervello, dice Wang. Volevo capirlo a livelli più alti, capire lo sviluppo del sistema.

Wang è stato ispirato e incuriosito dal lavoro del medico americano Henry Beecher, che notoriamente ha documentato casi di soldati della seconda guerra mondiale che hanno subito ferite estreme ma non hanno sentito dolore quando sono stati portati dal campo di battaglia negli ospedali militari. Dovrebbero soffrire, ma non lo sono. Il loro cervello è passato a uno stato in cui non sentono dolore, spiega Wang. Anche se i loro neuroni sensoriali sono rimasti intatti, dice, questi rilevatori di stimoli non hanno registrato la percezione del dolore: è nel cervello.

Era anche affascinata dai resoconti di pazienti in anestesia generale, sottoposti a interventi chirurgici, che erano coscienti - alcuni ricordavano persino di aver sentito parlare il chirurgo - ma non sentivano dolore.

Che cosa, si chiese, stava facendo il cervello in questi casi e come poteva essere sfruttato per attenuare il dolore?

Nei 175 anni trascorsi da quando il primo paziente è stato sottoposto con successo all'anestesia generale, i ricercatori non hanno individuato esattamente come funziona. La teoria prevalente è che l'anestesia generale spegne il cervello, creando una perdita di coscienza. Ma gli esempi dei soldati e dei pazienti che avevano consapevolezza sotto anestesia hanno portato Wang a chiedersi se una parte del cervello anestetizzato stesse ancora, in effetti, lavorando per sopprimere il dolore.

Ci possono essere regioni nel cervello che sono, paradossalmente, attivate dall'anestetico, dice Wang. E se hai un meccanismo attivo, puoi accenderlo come un interruttore e spegnere il dolore. Era un'ipotesi folle.

Per cercare una tale regione, Wang e il suo team hanno anestetizzato i topi con quattro anestetici comuni e quindi, utilizzando marcatori molecolari, hanno trovato gruppi di neuroni che quei composti attivavano in una parte dell'ipotalamo del cervello e nell'amigdala. Poiché i neuroni ipotalamici esprimono un neuropeptide che in precedenza era collegato alla riduzione del dolore, Wang si è concentrato prima di tutto sul loro studio. E ha scoperto con sua sorpresa che sembravano essere legati non solo alla soppressione del dolore, ma anche alla perdita di coscienza vissuta in anestesia generale. Quando lei e il suo team hanno attivato i neuroni usando una tecnica che aveva sperimentato alla Duke (chiamata cattura di insiemi neurali attivati, o CANE), i topi sono entrati in un sonno lungo e profondo. La scoperta che più anestetici attivano tutti una regione del cervello per promuovere uno stato simile al sonno ha fornito la prima chiara evidenza che ci sono meccanismi attivi coinvolti nell'anestesia. Poiché è noto che i pazienti con dolore cronico hanno problemi di sonno, questa regione potrebbe essere un potenziale obiettivo per futuri ausili del sonno, afferma Wang.

Basandosi su quella ricerca, Wang e i suoi colleghi hanno rivolto la loro attenzione al gruppo di neuroni che avevano trovato nell'amigdala e che erano stati attivati ​​anche dall'anestesia generale. Era possibile che potessero essere alla base della sua funzione di soppressione del dolore? Sembrava improbabile, perché l'amigdala è la parte del cervello più associata alla paura e alla risposta umana di lotta o fuga, innescata dalla prospettiva del dolore; non era un'area precedentemente collegata all'anestesia e alla soppressione del dolore attiva.

Wang ha identificato i circuiti neurali nell'amigdala centrale che sono collegati alla soppressione del dolore (colorati in rosso, magenta e giallo sopra).

PER GENTILE CONCESSIONE DI FAN WANG LAB

Sorprendentemente, quando Wang e il suo team hanno utilizzato l'optogenetica per attivare questi specifici neuroni centrali dell'amigdala, hanno scoperto che i topi sentivano pochissimo dolore. I topi che erano stati esposti a un agente infiammatorio o che avevano dolore ai nervi causato da un farmaco chemioterapico o dalla pressione nervosa hanno immediatamente smesso di strofinarsi il viso e di leccarsi le zampe, tipici comportamenti di cura di sé indotti dal dolore. Al contrario, quando i ricercatori hanno disattivato questi neuroni, i topi hanno risposto al tocco normale, come accarezzare il pelo, come se fosse doloroso. (Wang dice che quando il suo team ha immaginato questi neuroni nel loro stato normale, hanno scoperto un'attività spontanea in corso, che credono impedisca al cervello di essere eccessivamente sensibile al tocco normale.)

I ricercatori si sono resi conto che questi neuroni dell'amigdala erano cellule inibitorie, che rallentano o arrestano l'attività di altri neuroni. E quando hanno tracciato le connessioni dei neuroni, hanno scoperto che mentre non si collegavano alle regioni del cervello coinvolte nel rilevamento e nella discriminazione tra gli stimoli che potrebbero causare dolore, erano collegati alle regioni del cervello coinvolte nell'elaborazione delle emozioni negative e della sofferenza associate a stimoli dolorosi. In altre parole, sembrava che quando i neuroni dell'amigdala venivano attivati, i topi potessero percepire gli stimoli che tipicamente causano dolore ma non sperimentassero il dolore stesso. Il modo in cui questi neuroni sono stati collegati a molte regioni del cervello che elaborano le emozioni negative del dolore ha suggerito che le cellule dell'amigdala possono inibire tutte queste regioni.

Questa è stata una scoperta del Santo Graal perché significava che c'era un unico punto nel cervello che poteva, potenzialmente, spegnere il dolore. Avevamo questa ipotesi folle e si è rivelata vera, dice Wang, raggiante.

Un rilevatore di fumo impreciso

Quando l'anno scorso Nature Neuroscience ha pubblicato la ricerca di Wang sull'amigdala, l'attenzione dei media è seguita. E quando le persone con dolore cronico - circa 50 milioni di americani convivono con esso - hanno letto che c'era un possibile cambiamento nel profondo del cervello che poteva alleviare la loro sofferenza irrisolta, hanno contattato il laboratorio di Wang.

Wang ha risposto nel modo più delicato possibile. Ha detto loro che la sua ricerca era solo sui topi in questa fase e che una terapia umana era lontana anni.

Devo sempre scusarmi, dice. Dico che è solo nei roditori.

Quando Wang discute la sua ricerca, parla velocemente, muovendo le mani per accentuare le sue spiegazioni, il suo cervello sembra correre avanti. Sente un'urgenza per il suo lavoro. Ma per quanto eccitata e animata com'è riguardo alle possibilità, si dispera anche. Recentemente ha appreso che una delle persone che l'hanno contattata, un uomo con una complessa sindrome del dolore regionale, che causa un dolore che non poteva essere alleviato nonostante tutti i suoi sforzi, si era tolto la vita.

Tutto il suo corpo provava dolore. Niente l'ha sollevato, dice Wang, la sua voce incrinata per l'emozione. Questo è un modo terribile di vivere una vita. Posso sentire quanto sia terribile. E sono così lontano dal trasformare la mia ricerca in terapia.

Un'altra persona di recente le ha chiesto: Perché Dio ci fa provare così tanto dolore? lei ricorda. E mi ha reso così triste, perché non avevo una risposta.

Tuttavia, ha speranza.

La sua attuale ricerca mira a individuare i meccanismi del circuito neurale che controllano come le aspettative e i ricordi cambiano la nostra percezione del dolore. Sta anche esplorando la componente contestuale del dolore con l'idea di trattarla come un problema di percezione.

È, dice, molto influenzata dall'illusione della mano di gomma, un trucco esperimento-slash-party in cui le persone saltano quando una mano di gomma, dopo essere stata accarezzata allo stesso modo della loro vera mano, viene improvvisamente colpita con un martello o un coltello . Questo, pensa, suggerisce che la risposta al dolore del cervello in molti casi potrebbe avere ben poco a che fare con uno stimolo doloroso reale.

Il sistema del dolore è come un rilevatore di fumo impreciso, spiega. A volte il tuo cervello interpreta qualcosa come fuoco, ma in realtà è solo un pezzo di pane tostato.

Il sistema del dolore è come un rilevatore di fumo impreciso. A volte il tuo cervello interpreta qualcosa come fuoco, ma in realtà è solo un pezzo di pane tostato.

Quindi, di nuovo lavorando con i topi, Wang e il suo team hanno misurato le risposte degli animali a determinati ambienti per verificare se potevano essere addestrati ad attivare l'interruttore di soppressione del dolore da soli. Inizialmente hanno attivato le cellule centrali dell'amigdala per dare sollievo dal dolore ai topi quando si trovavano in una scatola dipinta con forme e strisce. In una scatola con diversi schemi, la scatola di controllo, i topi non hanno ricevuto sollievo dal dolore. Dopo alcune sessioni di allenamento, hanno testato le risposte dei topi a vari stimoli nelle due scatole senza attivare le cellule dell'amigdala centrale. È interessante notare che gli animali hanno mostrato una risposta al dolore molto inferiore quando sono stati collocati nella scatola del sollievo dal dolore rispetto a quando erano nella scatola di controllo.

Ciò ha dimostrato, dice Wang, che un contesto associato al sollievo dal dolore potrebbe attivare l'interruttore di soppressione del dolore nell'amigdala. Alla fine, gli esseri umani potrebbero essere condizionati allo stesso modo, dice, senza la necessità di farmaci per attivare l'interruttore dell'amigdala.

Forse puoi allenare il tuo cervello a guardare un'app quando le cellule dell'amigdala che sopprimono il dolore vengono attivate da farmaci o stimolazione cerebrale, così il cervello ricorda. Poi tutto quello che devi fare è guardare di nuovo l'app e l'amigdala spegne il dolore, dice. Questo è il sogno. Questo è il futuro.

In effetti, il cervello alla fine potrebbe essere in grado di modificare la sua percezione del dolore, per disattivare il dolore che è inspiegabile e cronico o semplicemente non utile.

Non abbiamo avuto una nuova terapia per così tanto tempo. Ibuprofene. Altri farmaci. Sono antichi, dice Wang. Dobbiamo trovare un altro modo.

Wang sta guidando una nuova iniziativa di studio della dipendenza presso il McGovern Institute, perché crede che il suo lavoro sulla soppressione del dolore nel cervello potrebbe significare che i pazienti non avrebbero più bisogno di oppioidi.

Il suo lavoro con l'iniziativa sulla dipendenza si concentra su come l'uso di droghe crea uno stato cerebrale di desiderio di droga che persiste anche dopo che la dipendenza fisica è stata curata e alleviata. Lo considero un profondo dolore mentale, dice.

Le risorse e le collaborazioni al MIT le fanno sentire che alleviare tale dolore è una possibilità reale. Questo è il posto, dice. Sono determinato a trovare un modo per alleviare il dolore. Queste persone sono così disperate. Hanno così tanta fiducia nella scienza e spero che la scienza non li deluda.

Il dolore è in gran parte un'illusione generata dal cervello. Tutte le percezioni sono illusioni, dice Wang. Ma solo perché è nella testa non significa che non sia reale. Tutto è nella testa.

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La scienza della dipendenza

Una nuova iniziativa del McGovern Institute sta affrontando domande come il motivo per cui alcune persone diventano dipendenti e altre no.

Circa 130 persone muoiono ogni giorno negli Stati Uniti per overdose di oppioidi. Due delle principali cause di morte prevenibili sono il tabacco e l'alcol. Un bambino su cinque cresce in una casa affetta da dipendenza. Eppure gli scienziati non capiscono ancora la biologia dietro questa malattia cerebrale cronica e complessa.

Un team di oltre 20 neuroscienziati e ingegneri del McGovern Institute, guidato da Fan Wang, ha iniziato a lavorare su un nuovo sforzo per determinare in che modo la dipendenza colpisce il cervello e sviluppare strategie per prevederlo, prevenirlo e curarlo.

Più del 50% dei pazienti recidiva entro sei mesi dal trattamento ospedaliero per dipendenza da alcol o droghe. Professore di scienze cognitive e del cervello Giovanni Gabrieli Il laboratorio sta utilizzando l'imaging cerebrale e l'apprendimento automatico per concentrarsi sui predittori di ricaduta e abbinare i pazienti agli interventi ottimali.

Polina Anikeeva , professore di scienze dei materiali e ingegneria, sta sviluppando strumenti che utilizzano luce e campi magnetici per attivare i neuroni nella regione di ricompensa del cervello. Controllando questi circuiti cerebrali nei topi, può studiare il loro ruolo nel comportamento di ricerca di droghe e cercare modi per diminuire le risposte legate alla dipendenza. Sta anche usando sonde a base di fibre che ha creato per individuare biomarcatori elettrofisiologici e neurochimici della dipendenza.

Professore d'Istituto e neuroscienziato Ann Graybiel, PhD '71 , sta esplorando i percorsi della dopamina legati alla dipendenza e alla formazione di abitudini a lungo termine. Sta anche studiando come le droghe che creano dipendenza dirottano quei percorsi per guidare il comportamento motorio e la formazione di abitudini. Osservando come questi percorsi differiscono nelle persone con dipendenze, spera di far luce sul motivo per cui alcune persone potrebbero essere più inclini alla dipendenza di altre.

Professore di scienze cognitive e del cervello Ed Boyden '99, MEng '99 , ha sviluppato una tecnologia di microscopia ad espansione che consente di visualizzare le connessioni microscopiche tra i neuroni e le posizioni delle biomolecole all'interno dei neuroni. Ora sta mappando i cambiamenti del circuito molecolare e neurale associati alla dipendenza e utilizzerà l'apprendimento automatico per identificare i probabili bersagli per il trattamento.

Professore di ingegneria biologica Alan Jasanoff , che ha sviluppato sensori MRI che monitorano l'attività neurale, sta ora utilizzando nuovi sensori che rilevano sostanze neurochimiche per studiare la comunicazione tra le regioni del cervello legate a motivazione, ricompensa e dipendenza. Il suo obiettivo è capire meglio come la dipendenza cambia il modo in cui funziona il cervello.

Per ulteriori informazioni sull'iniziativa sulle dipendenze del McGovern Institute, clicca qui .

— Julie Pryor

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