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L'ingorgo del traffico cellulare dell'obesità
Un tempo si pensava che l'ormone grasso leptina fosse un potenziale farmaco miracoloso per l'obesità, ma la realtà si è rivelata più complessa. La leptina è un segnale rilasciato dalle cellule adipose che dice al cervello quando smettere di mangiare e inizialmente ha mostrato risultati promettenti nel trattamento dell'obesità nei topi. Ma ora è noto che gli esseri umani obesi in realtà hanno alti livelli di leptina: i loro cervelli sono appena diventati sordi al suo segnale. Questa condizione, chiamata resistenza alla leptina, si è rivelata più difficile da comprendere e superare.
Super-dimensioni: Ridurre gli ingorghi proteici all'interno delle cellule dei topi obesi li aiuta a perdere peso quando vengono anche trattati con leptina, un ormone che sopprime l'appetito.
Un nuovo studio pubblicato su Metabolismo cellulare dai ricercatori della Harvard Medical School ha scoperto che la resistenza alla leptina può essere il risultato di un ingorgo nella parte che produce proteine delle cellule cerebrali: una struttura chiamata reticolo endoplasmatico (ER), dove le proteine vengono create, piegate e inviate ad altre parti del cellula.
L'autore principale Umut Ozcan, ricercatore presso il Children's Hospital Boston, spiega che le cellule diventano sorde alla leptina quando la produzione di proteine va storta, una condizione chiamata stress ER. Se c'è più domanda di quella che il pronto soccorso può gestire, le proteine iniziano ad aggregarsi, dice. Alcuni segnali chimici possono anche rallentare la produzione, creando lo stesso effetto. Lo stress dell'ER porta la cellula a rilasciare una serie di segnali chimici nel tentativo di risolvere la situazione, un processo chiamato risposta della proteina spiegata, e se la condizione diventa estrema, la cellula potrebbe alla fine morire.
Ozcan aveva precedentemente collegato lo stress del pronto soccorso in alcuni tessuti del corpo al diabete di tipo 2 e all'insulino-resistenza, il che li ha portati a indagare se la stessa condizione potesse essere legata all'obesità. Il team ha scoperto che i topi nutriti con una dieta ricca di grassi mostravano segni di stress da ER nell'ipotalamo, la principale regione del cervello che riceve segnali dalla leptina. I ricercatori hanno quindi eliminato una proteina nell'ipotalamo di topi normali, che ha compromesso la funzione del RE e ha reso le cellule vulnerabili allo stress del RE. Questi topi sono diventati gravemente resistenti alla leptina e hanno iniziato a diventare obesi quando sono stati alimentati con una dieta ricca di grassi, dice Ozcan.
Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che alleviare lo stress del pronto soccorso nei topi obesi potrebbe aiutare a ripristinare la segnalazione della leptina e alleviare l'obesità. Hanno usato due farmaci approvati dalla FDA che hanno dimostrato di contrastare lo stress del pronto soccorso e sono attualmente usati per trattare la fibrosi cistica e le malattie neurodegenerative. Questi farmaci, chiamati PBA e TUDCA, sono chaperon chimici: molecole che aumentano la capacità dell'ER di ripiegare le proteine. I topi che vivevano con una dieta ricca di grassi sono stati prima trattati con uno degli chaperon chimici per 10 giorni e poi trattati quotidianamente con leptina. Questo regime ha portato i topi a mangiare di meno e a perdere tra il 16 e il 19 percento del loro peso corporeo, principalmente sotto forma di grasso.
Al momento, non conosciamo davvero i meccanismi esatti che stanno causando lo stress del pronto soccorso nell'obesità e una dieta ricca di grassi, dice Ozcan. Il suo team sta ora lavorando per capire come i segnali che derivano dallo stress del pronto soccorso rendano le cellule cerebrali sorde alla leptina, con l'obiettivo di sviluppare farmaci che facciano deragliare il processo in modo più efficiente rispetto ai due farmaci testati.
Crede che altri scienziati dovrebbero iniziare a indagare se gli chaperon chimici approvati potrebbero avere lo stesso beneficio negli esseri umani. Se è così, questo potrebbe sostenere l'idea di usare la leptina come trattamento per l'obesità insieme a un farmaco che aiuta il corpo a utilizzarla. Questa è stata a lungo la speranza di Prodotti farmaceutici di amilina , una società che ha condotto studi clinici sulla leptina in combinazione con un diverso tipo di farmaco per aumentare la sensibilità alla leptina.
Tamas Horvath , un neuroscienziato della Yale University che studia anche la leptina nel cervello, afferma che ha senso che lo stress del pronto soccorso sia coinvolto nelle azioni della leptina. I livelli di leptina aumentano con l'assunzione di cibo, spiega, e i modi per gestire l'energia in entrata includono la costruzione di nuove strutture o la sostituzione di quelle vecchie. Il pronto soccorso è il sito principale per la nuova costruzione nella cella, quindi un aumento del segnale di leptina potrebbe portare a un eccesso di edificio e il pronto soccorso alla fine si sovraccaricherà se vengono avviati troppi progetti di costruzione.
Tuttavia, Horvath ritiene che bloccare la risposta naturale allo stress del pronto soccorso e incoraggiare la cellula a continuare a crescere e produrre sia come creare una bolla finanziaria: porterà solo al collasso. Invece di interferire con lo stress del pronto soccorso, si dovrebbe interferire con l'apporto calorico, dice. Finora questo è stato l'unico modo provato per prendersi cura della salute e della longevità.