L'eluizione redditizia

Nel 1996, Johnson & Johnson era il re indiscusso degli stent bare-metal. Gli stent sono i tubi a rete che prevengono il collasso arterioso dopo l'angioplastica con palloncino, il principale trattamento per l'aterosclerosi: un palloncino viene inserito in un'arteria per eliminare la placca e viene rimosso. Quindi uno stent contenente un altro palloncino viene inserito nell'arteria. Il palloncino viene gonfiato per aprire l'arteria bloccata e spingere lo stent contro le pareti arteriose; questo palloncino viene quindi sgonfiato e rimosso. J&J deteneva un forte portafoglio di brevetti che gli conferiva il predominio nel mercato degli stent negli Stati Uniti. Ha anche guidato in Europa, dove ha dovuto affrontare una concorrenza più agguerrita.

Gli stent hanno rivoluzionato il trattamento dell'aterosclerosi nelle arterie coronarie e periferiche, ma hanno fatto poco per affrontare uno dei problemi principali dell'angioplastica con palloncino. In circa il 30 percento dei casi, intorno al sito della lesione si è formato tessuto cicatriziale, causando la richiusura dell'arteria, una battuta d'arresto chiamata restenosi. Gli stent hanno ridotto leggermente il tasso di restenosi, ma era ancora alto.

Oggi, la restenosi nelle arterie coronarie affligge meno del 10% dei pazienti grazie allo sviluppo dello stent a rilascio di farmaco (DES), che rilascia lentamente un farmaco che inibisce la crescita del tessuto cicatriziale. Secondo il Millennium Research Group, gli stent a rilascio di farmaco ora comandano oltre il 90% del mercato statunitense degli stent coronarici da 3 miliardi di dollari. I DES non sono stati approvati per le arterie periferiche.

Johnson & Johnson ha aperto la strada alla nuova generazione di stent, ma l'azienda da 50 miliardi di dollari ha perso la sua posizione di mercato dominante a causa di una partnership tra la società di dispositivi medici Boston Scientific di Natick, MA, e Angiotech Pharmaceuticals di Vancouver, BC. Le due società hanno firmato un patto nel 1997 che ha portato allo sviluppo dello stent Taxus di Boston Scientific, introdotto negli Stati Uniti nel marzo 2004.

Taxus è stato probabilmente il nuovo prodotto medico di maggior successo nella storia, con un fatturato di oltre 1,4 miliardi di dollari nei primi nove mesi solo negli Stati Uniti. E questo nonostante i modelli di business divergenti delle aziende che lo hanno creato.

Il progetto risale al 1996, quando Bill Hunter, cofondatore e direttore scientifico di Angiotech Pharmaceuticals, avvicinò J&J e altri produttori di stent con la propria soluzione al problema della restenosi. La sua azienda aveva ottenuto una licenza per produrre paclitaxel, meglio conosciuto con il suo marchio, farmaco antitumorale Taxolan derivato dall'albero del tasso del Pacifico. Approvato come agente antitumorale nel 1992, è commercializzato da Bristol-Myers Squibb. Gli stent rivestiti con il farmaco hanno funzionato molto bene negli animali, mantenendo le arterie dei ratti più pulite rispetto agli stent di controllo non rivestiti. Hunter ha fatto il giro dei produttori di stent, tra cui J&J, Medtronic, Guidant, Boston Scientific e Cook.

Angiotech e J&J hanno discusso, sebbene J&J stesse già lavorando a un DES che utilizzasse il sirolimus, un immunosoppressore commercializzato da Wyeth. Hunter ha parlato con le altre aziende tenendo d'occhio l'Europa, dove anche J&J era leader di mercato, ma nulla è stato deciso. Nuovi stent sono entrati spesso nel mercato e altre aziende stavano prendendo quote di mercato da J&J, afferma Hunter.

Mentre rifletteva sulle sue opzioni, Hunter ricevette un'offerta insolita. Cook e Boston Scientific erano concorrenti di vecchia data, ma per fare un'offerta più allettante ad Angiotech, avevano deciso di unirsi, proponendo un accordo congiunto che avrebbe permesso ad entrambi di sviluppare stent rivestiti con paclitaxel. I termini finanziari per entrambe le società sarebbero identici.

Hanno detto: 'Comprendiamo che se vuoi trattare con una società, sarebbe il leader di mercato [J&J], ma saresti più interessato a trattare con le società numero due e numero tre?' Abbiamo pensato che sarebbe stato un un'idea fenomenale, dice Hunter, soprattutto alla luce della situazione in Europa, dove, dice, i cardiologi cambiavano marchio quasi mensilmente.

È diventato molto difficile prevedere chi avrebbe avuto lo stent migliore. E non importa quanto sia buono il farmaco, se fosse abbinato a uno stent scadente, non avrebbe alcuna possibilità. Ci siamo sentiti con due cavalli, abbiamo raddoppiato le nostre possibilità di essere competitivi. Nell'estate del 1997, le tre società hanno firmato un patto.

Il lungimirante di Boston Scientific
L'uso di un farmaco era un nuovo approccio al problema della restenosi. Gli stent funzionano secondo un principio semplice: un palloncino espande lo stent per supportare la parete arteriosa e viene quindi sgonfiato e rimosso. Le aziende avevano armeggiato con i progetti di stent, cercando di prevenire la restenosi, ma con scarso successo. È stato sorprendente che [solo] poche aziende fossero abbastanza lungimiranti da guardare agli approcci biologici, afferma Hunter.

La maggior parte dei prodotti di Boston Scientific erano tipici dispositivi medici a basso rischio, ma erano aperti ad approcci insoliti. Dopo un periodo nella divisione di ortopedia di Pfizer, Jim Barry è entrato a far parte di Boston Scientific nel 1992 per lavorare sull'utilizzo di palloncini per angioplastica per somministrare farmaci o persino per assistere nella terapia genica. Ma i progressi sono stati lenti.

Barry ha scoperto il paclitaxel quando ha incontrato il cofondatore e consulente di Angiotech Lindsay Machan a una riunione di radiologia nel 1996 a Vancouver. Poiché la restenosi è un problema con una serie di dispositivi medici impiantati e Boston Scientific produce dispositivi per usi gastrointestinali, urologici e di altro tipo, Barry si è reso conto che il paclitaxel era qualcosa che potevamo sfruttare in tutte le nostre divisioni, afferma. Gli piaceva anche che il farmaco fosse ben noto e avesse una vasta storia clinica come trattamento del cancro. Ho pensato che potesse ridurre l'onere normativo, afferma Barry, che ora è vicepresidente della ricerca aziendale e dello sviluppo tecnologico avanzato di Boston Scientific.

Poco dopo essere tornato da Vancouver, Barry iniziò a fare una campagna per un accordo con Angiotech. I dirigenti dell'azienda erano ricettivi, ricorda, ma diffidenti nei confronti del tempo potenzialmente lungo di sviluppo dello stent a rilascio di farmaco: sapevano che stavano guardando molto di più dei 12-18 mesi necessari di solito per portare sul mercato un nuovo dispositivo medico. Boston Scientific aveva anche poca esperienza interna nel processo di sperimentazione clinica e approvazione normativa per i farmaci, che è diverso e spesso più rigoroso di quello per i dispositivi medici. Allo stesso tempo, sapeva che avrebbe potuto avere un successone tra le mani.

E Angiotech era un partner interessante. All'inizio del 1996, i suoi stent rivestiti con paclitaxel erano stati testati per il trattamento di pazienti con cancro dell'esofago. Come aveva sperato Angiotech, il farmaco ha impedito la crescita di nuovo tessuto sopra gli stent. Da allora, studi successivi hanno dimostrato che il paclitaxel agisce inibendo la migrazione cellulare, rallentando notevolmente l'accumulo di tessuto cicatriziale.

Alla fine, Boston Scientific ha deciso di collaborare con Angiotech e ha stretto una nuova alleanza con Cook. Da parte sua, Hunter di Angiotech ritiene che Boston Scientific e Cook fossero partner ideali. Le aziende che seguono i leader di mercato sono in genere più inclini a correre rischi sulle nuove tecnologie.

Quando ti rivolgi a un leader di mercato con una tecnologia dirompente, la maggior parte delle volte non è interessato, afferma Hunter. Se hanno già una posizione dominante in un'attività redditizia, rischiare in qualcosa che cannibalizzerà il proprio prodotto non è qualcosa che è probabile che facciano. Abbiamo parlato con [le aziende che sono rimaste indietro nella quota di mercato], e quelli sono i tipi di aziende che cercheranno e diranno: 'Come posso ottenere un pezzo di quella torta?'

Hunter nota che J&J era insolito in quanto guidava il campo degli stent metallici nudi e tuttavia aveva un programma DES. Meritano molto credito per questo, dice. Da allora Angiotech ha firmato accordi con Broncus Technologies per l'uso di paclitaxel in un dispositivo impiantato per pazienti con enfisema e con CABG Medical per innesti di arteria coronaria da utilizzare nella chirurgia di bypass. Le aziende interessate all'esperienza di Angiotech sono quelle che cercano di farsi strada. Non è perché non vogliamo lavorare con il leader di mercato, dice Hunter con una risata. Non è che abbiamo una predilezione per i perdenti.

Con il loro accordo firmato, Boston Scientific e Cook si sono messi al lavoro sui DES. Cook è arrivata per prima sul mercato, introducendo lo stent coronarico V-Flex Plus PTX rivestito con paclitaxel in Europa nel settembre 2002. Tuttavia, dopo alcuni risultati deludenti di studi clinici e una fusione fallita con Guidant, l'azienda si è ritirata da quel mercato nel 2004 per concentrarsi invece sulla creazione di DES per l'arteria femorale. Sono stati i primi a lanciare uno stent coronarico rivestito di paclitaxel, e questo è stato un grande effetto... ma alla fine non hanno avuto l'impatto sulla cardiologia che speravamo, afferma Hunter.

Sembrava una morsa
Sarebbe Boston Scientific, invece, ad avere quell'impatto. Ma creare lo stent Taxus non è stato facile. Un ostacolo tecnico critico è stato lo sviluppo di un rivestimento per lo stent che rilasci il paclitaxel lentamente per circa sei mesi dopo l'intervento, dopodiché la risposta alla cicatrizzazione si attenua. Angiotech aveva già affrontato il problema, ma Boston Scientific ha preferito sviluppare una propria tecnologia.

Ciò ha lasciato Angiotech in disparte mentre Boston Scientific progettava e sviluppava metodicamente il suo nuovo stent. Le domande più grandi riguardavano il dosaggio del farmaco e la velocità di rilascio. Barry ha iniziato con una dose elevata solo per dimostrare che lo stent rivestito di farmaco avrebbe effettivamente funzionato nelle arterie del maiale. Soddisfatto che avesse avuto l'effetto desiderato, eseguì una serie di studi di follow-up, dimezzando ogni volta la dose del farmaco fino a trovare una dose minima efficace.

Il passo successivo è stato quello di armeggiare con il polimero per trovare il tasso di rilascio ottimale. La restenosi è essenzialmente un caso in cui il processo di guarigione viene portato via, con le cellule muscolari lisce che migrano verso il sito della lesione con una tale esuberanza che l'arteria viene nuovamente bloccata. Paclitaxel inibisce quel processo, ma Barry non voleva spegnerlo completamente. Ha usato prove ed errori per trovare un polimero con una velocità di rilascio del farmaco che consentisse una migrazione cellulare appena sufficiente a promuovere la guarigione, evitando allo stesso tempo di esagerare.

Ogni studio ha richiesto da tre a sei mesi per essere completato. Alcuni di essi potevano essere condotti contemporaneamente, ma altri studi dovevano essere condotti consecutivamente e lo sviluppo si trascinò. Hunter divenne ansioso. Ha visto J&J assumere la guida dello sviluppo di DES. Ad un certo punto, penso che fossimo addirittura o un po' più avanti di J&J in termini di scoperta, ricorda Hunter. Ma con ogni esperimento eseguito dal team di Barry, le sue possibilità di essere il primo sul mercato diminuivano. Lo stent Cypher di J&J è stato approvato nell'aprile 2003 e nell'ottobre dello stesso anno J&J ha pubblicato uno studio che ha riportato risultati di ricerca impressionanti: Cypher aveva un tasso di restenosi del 5,9%, rispetto al 42,3% per gli stent in metallo nudo.

Quando divenne chiaro che J&J li avrebbe battuti sul mercato, Boston Scientific e Angiotech si preoccuparono. Se torni ai rapporti degli analisti finanziari dell'epoca, pensavano che J&J con un anno di vantaggio sarebbe stato difficile da superare per Boston Scientific. [Pensavano che] i medici si sarebbero sentiti molto a proprio agio con lo stent di J&J, ricorda Hunter.

L'approccio metodico di Barry ha attirato le critiche degli analisti di mercato e persino di Hunter. Ricordo di aver detto [il CEO di Boston Scientific] Jim Tobin: 'Abbiamo il polimero, conosciamo il rilascio del farmaco [caratteristiche], dovremmo andare avanti... Come scienziato, non appena hai dati positivi sugli animali, puoi' Non capisco perché non stai curando un paziente il giorno dopo. Ma Boston Scientific ha dovuto lavorare per ottenere la formula giusta del polimero. Dovevano ottenere una consegna uniforme della droga. Ci sono così tanti di quei passaggi. Le cose che pensi dovrebbero essere risolvibili in una settimana finiscono per richiedere un anno.

Hunter non era solo nel suo disagio. Barry sentiva la pressione sia di Hunter che di Tobin. Sarei seduto in questa grande sala conferenze, da solo con [Tobin]. Un giorno mi guardò e disse: 'Jim, siamo quinti in una corsa a tre cavalli'. Avevo Bill da una parte e Jim Tobin dall'altra. [Sembrava] come una morsa, dice Barry.

Alla fine, però, sia Tobin che Hunter si sono soffermati sul tentativo di Barry di ottenere la cinetica di rilascio giusta e, in retrospettiva, sembra che sia stata una decisione saggia. J&J ha effettivamente battuto Boston Scientific sul mercato, ma ha avuto problemi di fornitura. Ciò ha provocato un deficit che ha fatto arrabbiare pazienti e cardiologi.

Momento della verità
Gli stent Taxus hanno superato i primi test clinici, ottenendo buoni risultati. Nel 2003, Taxus è stato lanciato in Europa, ma è rimasta una prova finale denominata Taxus 4 prima che la FDA approvasse lo stent per il mercato statunitense. Con grande risonanza e fanfara da parte della stampa, è stato annunciato che i risultati dello studio cardine Taxus 4 sarebbero stati presentati alla riunione di terapia cardiovascolare transcatetere nel settembre 2003.

La sera prima, Hunter, Tobin e altri delle due compagnie si erano riuniti. Hunter ricorda la sua trepidazione. Non avevo visto i dati, la direzione di Boston non li aveva visti e c'erano molte voci di fallimento. Ricordo Tobin: guardava una diapositiva e rideva e me la passava, e poi guardava la diapositiva successiva e rideva di nuovo.

Il processo era stato un grande successo, con risultati alla pari di quelli di J&J. La restenosi si è verificata nel 7,9% dei pazienti che hanno ricevuto lo stent Taxus, rispetto al 26,6% dei pazienti che hanno ricevuto stent in metallo nudo.

Hunter ora crede che la sua angoscia non fosse necessaria. Boston ha deciso che questo poteva essere un successone e volevano assicurarsi che fosse a prova di proiettile prima di andare avanti. Alla fine, potresti vedere il vantaggio. Quando il prodotto è stato lanciato e c'era tutta questa domanda, sono stati in grado di soddisfarla immediatamente, spiega Hunter. Gli stent Taxus hanno subito alcune difficoltà. Boston Scientific ha richiamato dal mercato circa 85.000 stent nel luglio 2004 a causa di malfunzionamenti nel sistema del catetere che eroga lo stent, ma questi problemi sono stati risolti senza incorrere in una significativa perdita di quote di mercato.

Taxus ha superato rapidamente lo stent Cypher di J&J. Boston Scientific ha venduto circa 42 milioni di dollari di stent Taxus solo nei primi 10 giorni di vendita. A poco più di un mese dal lancio, la società ha stimato che il Taxus rappresentasse il 70% delle vendite di DES. Oggi, le vendite di Taxus costituiscono il 30 percento del reddito di Boston Scientific. Allora perché il Taxus ha sostituito così rapidamente il Cypher? Dopotutto, gli studi clinici sugli stent erano approssimativamente equivalenti, afferma Rui Avelar, vicepresidente senior degli affari medici e delle comunicazioni presso Angiotech. Nonostante li abbiamo battuti, penso che siano entrambi molto buoni, stent comparabili. Sarebbe difficile dire che c'è una differenza medica.

In effetti, Boston Scientific potrebbe dover ringraziare la concorrenza per l'ascesa del Taxus. J&J ha commesso un errore operativo quando ha introdotto il Cypher. Ha distribuito in modo aggressivo i risultati del suo studio, generando una grande copertura da parte della stampa e un ronzio tra i cardiologi. Con l'avvicinarsi del giorno del lancio, J&J ha dovuto affrontare una battuta d'arresto: la FDA ha detto a J&J che non poteva usare stent più vecchi di sei mesi. Ciò ha costretto J&J a scartare migliaia di stent poche settimane prima del lancio. Secondo la rivista Fortune, quando il Cypher è arrivato sul mercato, 100.000 pazienti erano in attesa di stent e J&J ne aveva 40.000. Ciò ha reso il Cypher vulnerabile quando Boston Scientific ha introdotto il Taxus.

Il futuro
Le partnership con le aziende farmaceutiche sono ora la forma più comune di collaborazione nel settore dei dispositivi medici ed è probabile che la fertilizzazione incrociata tra le industrie continui. È una tendenza naturale, afferma Hunter. La maggior parte dei dispositivi medici è stata inizialmente sviluppata decenni fa e anni di miglioramenti e perfezionamenti hanno ridotto il divario tra i dispositivi concorrenti, lasciando le aziende alla ricerca di nuovi modi per distinguere i propri prodotti dalla concorrenza. Le aziende puntano sulla biologia per differenziare i prodotti, afferma Hunter.

Questo è qualcosa su cui Angiotech conta. Dopo il successo ottenuto con gli stent Taxus, la società ha stipulato accordi simili con Broncus, CABG Medical e altre società. Cook continua anche a lavorare con stent a rilascio di paclitaxel; il suo nuovo sistema Zilver è destinato all'uso nella gamba. Angiotech vede la possibilità di costruire più affari sul tipo di accordo che ha fatto con Boston Scientific. Il suo obiettivo è diventare effettivamente il braccio farmaceutico dell'industria medtech, afferma Avelar. Angiotech e la tendenza rappresentata dalle sue partnership meritano entrambe di essere osservate.

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