L'attivista pratico

In una gelida giornata di marzo, Linda Griffith, ingegnere biologico del MIT, si è unita a migliaia di donne in una marcia sul National Mall di Washington, DC, per aumentare la consapevolezza sull'endometriosi. In quella malattia, il tessuto del rivestimento uterino cresce al di fuori dell'utero, causando spesso dolore e infertilità. Griffith ha marciato con donne provenienti da tutto il paese, tra cui Amber Wilson, una trentenne del Tennessee che ha affermato di aver sopportato anni di dolore inspiegabile fino a quando l'autunno scorso è stata finalmente operata; la crescita associata alla malattia aveva agito da collante, le disse il chirurgo, fissando le sue tube di Falloppio alle sue ovaie e le sue ovaie al suo bacino. Anche Griffith soffre di endometriosi e ha subito nove interventi chirurgici, inclusa una procedura d'urgenza nella settimana dell'11 settembre 2001. Condivide la missione di richiamare l'attenzione su una malattia che colpisce una donna su 10 in età fertile.

Eppure il suo attivismo ha in gran parte assunto una forma diversa. Nel 2009 è diventata co-direttore, insieme al chirurgo Keith Isaacson, di un nuovo Center for Gynepathology Research al MIT. Uno degli obiettivi, dice, è inquadrare l'endometriosi - e altri problemi di salute delle donne sotto la vita - in termini di enigmi tecnici che attireranno allo stesso modo i ricercatori maschi e femmine. Se dici di essere raggomitolata sul pavimento in posizione fetale a causa del dolore mestruale, molti ricercatori maschi si comporteranno come un cervo alla luce dei fari, dice. Ma se dici, facciamo una fattorizzazione di matrice non negativa, una sorta di analisi matematica, lo faranno. Se c'è un linguaggio per parlare della malattia alla frontiera della scienza, vorranno parlarne, dice.

L'approccio di Griffith ha già portato a progressi nella comprensione di base dell'endometriosi. A febbraio, il suo laboratorio segnalato su un gruppo di marcatori immunitari che, quando elevati insieme in alcuni pazienti, tendevano ad essere associati a casi particolarmente dolorosi della malattia. La firma immunitaria identificata dal suo team potrebbe in teoria portare a un test minimamente invasivo che consentirebbe ai medici di diagnosticare e trattare l'endometriosi in precedenza in quei pazienti, riducendo potenzialmente il danno. Sarebbe un grande progresso, dal momento che una diagnosi definitiva richiede attualmente un intervento chirurgico e le donne con endometriosi aspettano, in media, più di un decennio prima di confermare di avere la malattia. Il lavoro di Griffith è l'articolo più entusiasmante uscito in questo campo da molto tempo, afferma Hugh Taylor, presidente del dipartimento di ostetricia, ginecologia e scienze riproduttive presso la Yale School of Medicine.

Dato questo plauso, è notevole che Griffith, 54 anni, non si sia specializzata in salute riproduttiva per la maggior parte della sua carriera. Era ben nota prima come pioniera nell'ingegneria dei tessuti, con un'enfasi su fegato e ossa. Non avrei mai immaginato di concentrarmi sulle 'roba da donne', dice. Quando è cresciuta nella Georgia rurale, la sua famiglia ha minimizzato qualsiasi distinzione basata sul genere. Trascorreva del tempo correndo a piedi nudi all'aperto, giocando con serpenti e rane. Facevo le stesse faccende di mio fratello, racconta: falciava il prato, riparava l'auto e aiutava suo padre, un ingegnere meccanico, a costruire un impianto stereo per la casa. Sono appena stata esposta alle cose in un modo molto naturale, dice. Griffith ha anche imparato a lavorare a maglia, all'uncinetto e a cucire e da bambina ha realizzato la maggior parte dei suoi vestiti. Mi piaceva semplicemente creare cose, dice. E amavo la matematica. Quando suo fratello maggiore imparò l'analisi matematica come matricola del college, le insegnò i rudimenti; sembrava, dice, come una cosa naturale che chiunque vorrebbe sapere.

Griffith ha continuato a studiare ingegneria chimica e, dopo aver conseguito il dottorato di ricerca presso l'Università della California a Berkeley nel 1988, è arrivata al MIT come borsista post-dottorato nel laboratorio di Robert Langer, ora professore dell'istituto. A quel tempo, Langer e i suoi colleghi stavano iniziando a realizzare scaffold polimerici tridimensionali per creare nuovi tessuti e organi. Griffith ha condotto alcuni dei primi studi cruciali per determinare quali polimeri funzionassero meglio, afferma Langer. Si è concentrata sulle cellule del fegato, analizzando quali materiali hanno supportato il tasso di crescita ottimale e non hanno causato la dedifferenziazione delle cellule o la perdita della loro funzione matura. Alla fine, ha dimostrato che i materiali sintetici potrebbero supportare la proliferazione cellulare così come o meglio dei polimeri naturali come il collagene. Secondo Langer, il suo lavoro è stato fondamentale per la nascita dell'ingegneria dei tessuti, che oggi è un campo importante che include lo sviluppo di tessuti e organi per la guarigione e la ricostruzione delle ferite. (La pelle per le vittime di ustioni e le vesciche con ingegneria tissutale sono due esempi.) Come post-dottorato, era anche una delle persone più dinamiche che avresti mai visto, aggiunge Langer. Ha tenuto discorsi incredibili e ha entusiasmato le persone.

I macrofagi dell'endometriosi (cellule immunitarie multifunzionali) regolano le reti immunitarie infiammatorie attraverso le loro molecole di segnalazione intracellulare (colorate in verde).

Griffith ha anche contribuito a creare il famoso topo Vacanti, che aveva una cartilagine sul dorso a forma di orecchio. Il progetto è stato motivato da un chirurgo plastico, Joe Upton, che voleva realizzare una cartilagine specifica per la forma per procedure ricostruttive nei bambini, afferma Griffith. Il suo collaboratore dell'MGH Charles Vacanti aveva dimostrato che si poteva far crescere la cartilagine combinando cellule con una sutura degradabile, ma erano solo macchie. Il contributo di Griffith è stato quello di realizzare un'impalcatura porosa a forma di orecchio; si dissolverebbe lentamente mentre il tessuto cresceva. Il progetto è davvero decollato quando ho incontrato il dottor Upton in un bed and breakfast a Palo Alto la mattina in cui stavo andando a un matrimonio, dice. Ha passato due ore a convincermi di quanto fosse importante, e ho dovuto assistere a un lungo matrimonio cattolico, quindi ho sognato ad occhi aperti durante la cerimonia e ho trovato un modo per farlo.

Una forza di bioingegneria
Dopo essersi unito alla facoltà del MIT nel 1991, Griffith ha continuato a aprire nuove strade nell'ingegneria dei tessuti. Gran parte della sua attenzione era su come prendere un biomateriale e farlo interagire in modi molto specifici con le cellule, dice. Ad esempio, ha scoperto che mettere i fattori di crescita direttamente sulla superficie degli scaffold polimerici, invece di introdurli in forma solubile, faceva crescere le cellule con maggiore successo. Più recentemente, in collaborazione con un chirurgo ortopedico, ha fatto crescere cellule del midollo osseo su un'impalcatura e ha dimostrato che l'aggiunta di una forma modificata di fattore di crescita epidermico le protegge dall'infiammazione e le aiuta a proliferare. Questo lavoro mira a migliorare i risultati per i pazienti con gravi lesioni ossee, come una tibia rotta, che oggi vengono trattati prelevando l'osso dall'anca. Ha anche aperto la strada all'uso della stampa 3D per applicazioni terapeutiche. La tecnologia era stata applicata a sistemi inorganici come parti di motori, ma Griffith e colleghi hanno brevettato metodi per utilizzarla nell'ingegneria dei tessuti e nella somministrazione di farmaci. Sono stata spinta dall'enorme necessità di costruire oggetti con il controllo su diversi livelli di architettura, dice. Ad esempio, cosa accadrebbe se un'impalcatura ossea potesse essere stampata a forma di mascella di un paziente? Voleva anche capire come costruire scaffold per la rigenerazione del fegato al di fuori del corpo, il che è complicato data la complessa architettura dell'organo.

Un'impalcatura epatica vascolarizzata realizzata con un polimero degradabile su una macchina personalizzata che Griffith ha aiutato a costruire.

Con il progredire della ricerca di Griffith, si convinse che il MIT aveva bisogno di un nuovo dipartimento dedicato biologico ingegneria. Sebbene molte scuole offrano programmi di ingegneria biomedica, ha contribuito a guidare la lobby per un programma incentrato sulle interazioni biologiche di base dei sistemi viventi. Quella campagna della facoltà portò il MIT a iscrivere i suoi primi studenti laureati in ingegneria biologica alla fine degli anni '90. (Douglas Lauffenburger, un ingegnere e biologo cellulare che è stato reclutato al MIT per dirigere il nuovo dipartimento, sarebbe poi diventato il marito di Griffith.) Nel 2005, il MIT ha iniziato a offrire una specializzazione nel campo, la prima nuova specializzazione presso l'Istituto in quasi 40 anni. Lei, come chiunque altro, ha avviato l'intero programma e continua a fare un ottimo lavoro, dice Langer.

Griffith ha ottenuto un incarico nel 1998, proprio mentre il nuovo dipartimento stava iniziando, e nel 2006 ha vinto una borsa di studio per il genio di Mac Arthur. In altre parole, ha raggiunto una fase di carriera che le ha permesso di pensare in modo ampio al suo lavoro e forse di correre maggiori rischi. La sua lotta personale contro l'endometriosi è continuata e Keith Isaacson, che è stato il suo chirurgo oltre che un amico, l'ha spinta ad affrontare la malattia come parte della sua ricerca. Alla figlia di sua sorella, che soffriva di un terribile dolore mestruale, alla fine fu diagnosticata anche l'endometriosi. Sebbene Griffith abbia continuato a resistere a mettere in luce il suo genere, altri la vedevano chiaramente come un esempio. Nel 2007 le è stato chiesto di partecipare a un panel sulle donne nella scienza al Museum of Science di Boston. Quando mi hanno chiesto di parlare di come la mia ricerca avvantaggia le donne, ho quasi strappato loro gli occhi, dice Griffith, che ricorda di aver pensato, lavoro su fegato e ossa. Tutti li hanno. Eppure era anche consapevole del fatto che, in quanto donna e paziente con una malattia cronica, aveva una prospettiva che molti dei suoi colleghi non avevano. Durante l'evento, una studentessa laureata ha chiesto dove sarebbero andate le sue ricerche nei prossimi anni e qualcosa è appena sgorgato, ricorda. Ho detto: 'Avrò intenzione di avviare un centro di salute delle donne e studiare l'endometriosi e portare tutti questi fantastici ragazzi e donne del MIT a studiarlo', dice. L'ho appena sbottato, e poi ero pronto a farlo.

Mirare all'endometriosi
Nell'angolo del laboratorio di Griffith oggi si trova un frigorifero da picnic rosso, che i suoi studenti usano per trasportare campioni di tessuto endometriale e fluido dal Newton-Wellesley Hospital. Quel dispositivo di raffreddamento è stato sfruttato al meglio dal 2009, quando Griffith ha contribuito a lanciare il Centro di ginecologia del MIT. Altrove, nel suo arioso laboratorio dell'Edificio 16, ronzano grandi congelatori pieni di questi campioni, raccolti da dozzine di donne con endometriosi. Ora, in un grande progetto, lei e i suoi colleghi stanno analizzando il liquido peritoneale delle donne con la malattia, accumulando un tesoro di dati. A febbraio, il team ha scoperto che i livelli di un gruppo di 13 molecole immunitarie legate all'infiammazione sembravano aumentare di concerto in alcune donne con endometriosi. Le donne con questa firma immunitaria non avevano necessariamente le lesioni più estese; né la loro malattia era concentrata in un'area particolare, come le ovaie, le tube di Falloppio, i reni o l'intestino. Eppure la loro malattia tendeva ad essere particolarmente dolorosa ed erano più probabili delle altre donne ad avere problemi di fertilità. Questi risultati, pubblicati in Scienza Medicina traslazionale a febbraio, erano basati su donne dell'area di Boston. A maggio, Griffith e il suo team hanno presentato un nuovo lavoro che conferma i risultati in un gruppo composito che includeva donne in Brasile.

La componente epatica del progetto fisioma su un chip di DARPA si basa su una versione di questo chip epatico progettato da Griffith.

I nuovi risultati, che hanno condiviso al Congresso mondiale sull'endometriosi in Brasile, suggeriscono un modo per stratificare i pazienti in base ai marcatori molecolari, afferma Hugh Taylor di Yale. In questo momento, non sappiamo perché alcuni pazienti hanno dolore e altri no, alcuni hanno infertilità e altri no. In disturbi come il cancro al seno, i medici si affidano ai marcatori molecolari, nonché ai risultati chirurgici, per prevedere come potrebbe progredire la malattia e quali saranno le terapie più efficaci. Griffith sostiene che lo stesso dovrebbe alla fine essere vero per l'endometriosi. (In una svolta crudele, anche a lei stessa è stato diagnosticato un cancro al seno, anche se ora non ha prove della malattia.)

I marcatori che il gruppo di Griffith ha identificato per l'endometriosi necessitano ancora di più controlli per stabilire la loro utilità clinica, afferma Taylor. Ma alla fine, potrebbero servire come base per un test che potrebbe essere eseguito nell'ufficio di un ginecologo, piuttosto che in una sala operatoria, e potrebbe portare a diagnosi e cure precoci per alcune donne. In teoria, un trattamento precoce potrebbe fermare la progressione della malattia prima che porti a danni interni o cicatrici potenzialmente irreversibili, che possono causare infertilità. Molti ricercatori stanno lavorando su test meno invasivi per l'endometriosi, dice Taylor, ma i risultati di Griffith hanno il potenziale maggiore.

Allo stesso tempo, Griffith continua ad analizzare la complessa interazione di altri tessuti e sistemi di organi. Nel 2012, la Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) e il National Institutes of Health premiato un gruppo al MIT e un altro ad Harvard più di 30 milioni di dollari per sviluppare un modello su microscala delle interazioni tra 10 diversi sistemi di organi, inclusi fegato, intestino e polmoni. Questo progetto di fisioma su un chip, per il quale Griffith funge sia da ricercatore principale che da coordinatore degli oltre 50 ricercatori coinvolti, presenterà minuscole raccolte di cellule organizzate in strutture tridimensionali per modellare ciascun organo (sebbene i modelli non saranno necessariamente imitare le strutture degli organi reali). Con piccoli tubi per collegare le diverse strutture e pompe per far circolare un mezzo di coltura, la piattaforma offrirà un nuovo modo per intercettare le conversazioni incrociate tra i sistemi fisiologici. Permetterà ai ricercatori di studiare, ad esempio, come un composto che entra nell'intestino, viaggia nel fegato e lì viene metabolizzato può influenzare altri organi.

Le aziende farmaceutiche attualmente testano potenziali farmaci per la tossicità nelle cellule umane prima di passare a modelli animali. Questa piattaforma offre un passaggio intermedio che potrebbe consentire loro di rilevare gli effetti collaterali prima di intraprendere test sugli animali, afferma Griffith. Potrebbe anche offrire spunti che i modelli animali non offrono, poiché le cellule coinvolte sono umane. Il lavoro rappresenta uno sforzo per costruire modelli di colture tissutali più sofisticati e testare ipotesi su come le cose interagiscono quando metaboliti, ormoni, fattori di crescita e molecole immunitarie si spostano da un organo all'altro. Quando hai livelli di complessità più elevati, dice, puoi sempre avere conseguenze indesiderate.

Questa piastra fluidica microlavorata contribuisce a una parte essenziale del sistema circolatorio nel progetto del fisioma DARPA su un chip; pompa fluido attraverso e tra i sottosistemi di organi su microscala.

In un lavoro precedente, Griffith ha progettato un chip epatico tridimensionale che può essere utilizzato anche per valutare la tossicità dei farmaci e che ora è prodotto commercialmente da una società britannica chiamata Innovazioni biologiche CN . Una versione modificata di quel chip funge da base per la componente fegato del progetto DARPA. Griffith sta anche collaborando con l'ingegnere biologico del MIT Eric Alm per applicare un ricco mix di batteri alla componente intestinale della piattaforma. Ciò consentirà ai ricercatori di studiare come la potenza dei farmaci può essere aumentata o diminuita se vengono parzialmente metabolizzati o alterati dai batteri intestinali prima di passare al fegato.

Il fisioma umano su un chip includerà un modello di endometrio, che fornirà ulteriori informazioni su come funziona normalmente l'utero e cosa non va nell'endometriosi, afferma Griffith. Nel corpo, le cellule non restano mai nei propri media per lunghi periodi di tempo, afferma Teresa Woodruff, direttrice del Women's Health Research Institute presso la Northwestern University. Questo progetto crea un sistema più vibrante e più cinetico, aggiunge, che è più simile al modo in cui le cellule sperimentano il sistema circolatorio. Griffith e Woodruff stanno anche collaborando per creare un chip per modellare più del sistema riproduttivo femminile, comprese le ovaie e la vagina. Alla fine, sperano di replicare il ciclo mestruale su questa piattaforma, fornendo ulteriori informazioni sulla malattia.

Il fisioma umano su un chip integra il lavoro di lunga data di Griffith sul fegato con la sua spinta più recente a sconfiggere l'endometriosi e altri disturbi che affliggono le donne. È fermamente convinta che il suo lavoro non sia visto come la creazione di un ghetto rosa: non voglio che l'endometriosi sia un problema femminile, dice. Voglio renderlo un problema del MIT. Ma il suo messaggio finale è anche di responsabilizzazione: voglio mostrare alle giovani donne che se hai un problema, puoi diventare un ingegnere e risolverlo. In questo campo, puoi avere il controllo su problemi sui quali nel mondo esterno non hai il controllo.

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