L'appassionato

David Sinclair è molto bravo a persuadere le persone. Il problema, dice un collega di lunga data e rivale scientifico, è che a volte è eccessivamente ottimista sui suoi risultati. David è brillante, ma a volte è troppo appassionato e impaziente per uno scienziato, dice un altro collega. Finora, è fortunato che le sue affermazioni si siano rivelate per lo più vere.

L'affermazione di base di Sinclair è semplice, anche se apparentemente improbabile: ha trovato un elisir di giovinezza. Nel suo accento australiano, il 38enne professore di patologia dell'Università di Harvard spiega come ha scoperto che il resveratrolo, una sostanza chimica presente nel vino rosso, prolunga la durata della vita nei topi fino al 24% e in altri animali, tra cui mosche e vermi, di ben il 59 per cento. Sinclair spera che il resveratrolo aumenti anche la durata della vita delle persone. Il sistema all'opera nei topi e in altri organismi è evolutivamente molto antico, quindi sospetto che ciò che funziona nei topi funzionerà anche negli esseri umani, dice.

Questa storia faceva parte del nostro numero di settembre 2007

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Sinclair pensa che il resveratrolo funzioni attivandosi SIRT1 , un gene che molti scienziati ritengono svolga un ruolo fondamentale nella regolazione della durata della vita negli animali. I biologi hanno scoperto che aumentando l'espressione di SIRT1 rallenta l'invecchiamento e respinge le malattie associate all'invecchiamento, inclusi il cancro e le malattie cardiache. Se Sinclair ha ragione e il resveratrolo può attivarsi SIRT1 – e se il gene aiuta effettivamente a controllare l'invecchiamento – ha scoperto qualcosa di veramente straordinario.

L'incertezza scientifica che circonda le affermazioni di Sinclair non gli ha impedito di raccogliere milioni di dollari. Nel 2004 gli è servito un solo pranzo di lavoro per convincere il filantropo californiano Paul Glenn a stanziare 5 milioni di dollari per un nuovo istituto di Harvard sull'invecchiamento, di cui Sinclair è ora direttore. Sinclair ha anche co-fondato Sirtris Pharmaceuticals per sviluppare farmaci a base di resveratrolo e ha contribuito a persuadere una lista di investitori di alto livello a raccogliere $ 103 milioni in finanziamenti privati. Alla fine di maggio, la società ha fatto un'offerta pubblica iniziale che ha fruttato 62 milioni di dollari in più. Il prezzo delle azioni è rapidamente aumentato del 20 percento, fornendo a Sinclair, che detiene meno dell'1 percento delle azioni, una piacevole (sebbene, per ora, ipotetica) aggiunta al suo stipendio accademico e forse un grande giorno di paga se l'azienda dovesse mai produrre una fontana pillola della giovinezza. Sono cresciuto nella classe media a Sydney, dice, sfoggiando un tipico sorriso timido ma sicuro. Come accademico, non mi sarei mai aspettato di essere ricco, quindi qualsiasi extra è inaspettato, anche se sembra abbastanza buono.

Leggi una spiegazione dettagliata della scienza dietro il resveratrolo e le sirtuine.

Più tardi, Sinclair sussulta quando dico che alcuni colleghi lo descrivono come un buon venditore. Agli scienziati non piace essere chiamati venditori, dice. È un insulto. Tuttavia, dice, credo nel mio lavoro e sostengo le mie conclusioni. Una cosa è certa: la capacità di persuasione di Sinclair gli dà un vantaggio sui suoi rivali in un campo in cui sono in gioco molti soldi e gloria, per non parlare del potenziale impatto sul futuro della medicina.

Ossessionato
Sinclair dice che la sua spavalderia e la sua grinta provengono da sua nonna Vera, che è fuggita in Australia sulla scia della fallita rivoluzione del 1956 nella sua nativa Ungheria. Suo figlio, il padre di David, cambiò il cognome da Szigeti. Mia nonna è la pecora nera ribelle della famiglia, dice. Ha dato alla luce mio padre all'età di 15 anni nel 1939 - immagina lo scandalo allora - e ha vissuto con i nativi in ​​Nuova Guinea e ha mangiato carne umana, tra le altre cose. Una volta ha avuto problemi con la polizia per essere stata la prima persona a indossare un bikini su una spiaggia di Sydney. È una bohémien degli anni '60 che mi ha aiutato a crescere e mi ha insegnato a pensare in modo diverso e a mettere in discussione il dogma.

Un uomo magro con un sorriso malizioso, Sinclair è cresciuto a St. Ives, vicino a Sydney, dove da ragazzo gli piaceva fare bombe dal cloro o dalla polvere da sparo per far esplodere le cose. Era ribelle e pericoloso, dice. Quella era l'emozione. Penso di essermi annoiato. Quando aveva sette anni, ha presentato una lista di 10 modi per cambiare il mondo, e uno era creare invenzioni per fare soldi. Più tardi, ha iniziato a fare windsurf e a correre in macchina. Ha ricevuto così tante multe per eccesso di velocità che una volta gli è stata confiscata la patente. È sempre stato piuttosto sfacciato e potrebbe entrare sotto la tua pelle se ti conoscesse abbastanza bene, dice Mark Sumich, il suo migliore amico che cresce.

Penso che il giorno in cui mi sono spaventato di più nella mia vita sia stato quando mi ha mostrato il nuovo arco compound di suo fratello, ricorda Sumich, che ora possiede una società di ricerche di mercato in Australia. Siamo andati al parco, e lui l'avrebbe sparato dritto in aria, e dopo averlo perso di vista, ci saremmo dispersi ai ripari. Quella, fino ad oggi, è ancora la cosa più stupida che abbia mai fatto.

Sinclair ha frequentato l'Università del New South Wales e stava studiando la regolazione genica nel lievito quando ha appreso della ricerca sulla longevità durante una conversazione con Leonard Guarente, un biologo molecolare del MIT che era in Australia per tenere conferenze. All'epoca, nel 1993, la maggior parte delle persone pensava che l'invecchiamento fosse un processo complesso e inevitabile che non poteva essere regolato da pochi geni. Ma quell'anno, Cynthia Kenyon, una biologa dell'Università della California, a San Francisco, pubblicò uno studio che mostrava come manipolare un singolo gene, daf2 , potrebbe raddoppiare la durata della vita di un minuscolo verme. Lo stesso Guarente stava iniziando esperimenti sul lievito che avrebbero portato alla scoperta del gene antiaging signore2 nel 1995.

Il campo era così nuovo e non provato, però, che Guarente ne parlò solo in modo informale, come, ad esempio, quando un giovane scienziato australiano si sedette accanto a lui durante un pranzo di gruppo. Questo è stato incredibilmente fortuito, dice Sinclair. Ispirato, ha venduto la sua Mazda Miata per comprare un biglietto per Boston per un colloquio per una posizione di postdottorato nel laboratorio di Guarente. Durante la sua intervista, ha tenuto una presentazione animata su lavagna sostenendo che gli scienziati che studiano l'invecchiamento dovrebbero cercare i geni che prolungano la vita piuttosto che i geni e i meccanismi che la interrompono. Ha ottenuto il lavoro.

Mentre Sinclair era nel laboratorio di Guarente alla fine degli anni '90, scoprì che signore2 previene l'invecchiamento nei lieviti rallentando l'accumulo di ERC, filamenti circolari di DNA che si accumulano negli organismi man mano che invecchiano, finendo per ucciderli. Nello stesso periodo, altri nel laboratorio di Guarente fecero un'altra scoperta cruciale: che potrebbe esistere un legame tra signore2 e una molecola fondamentale per metabolizzare il cibo, chiamata NAD. La connessione suggeriva che il gene della longevità potesse essere correlato alla dieta, in particolare, postulato da Guarente, alla restrizione calorica. Era noto da tempo che una dieta nutrizionalmente completa contenente dal 30 al 40% in meno di calorie rispetto al normale allungava la durata della vita in alcuni animali, aumentando le difese cellulari e rallentando l'invecchiamento. Guarente e altri teorizzano che in tempi di scarsità, come la carestia o la siccità, questo meccanismo consente a un organismo di sopravvivere – e posticipare la riproduzione – fino alla fine della crisi. Il legame tra signore2 e NAD, quindi, hanno suggerito a Guarente che la restrizione calorica potrebbe influenzare la longevità attivando il gene antiaging.

I colleghi che furono studenti nel laboratorio di Guarente in questo periodo ricordano Sinclair come molto ambizioso. Shin‑ichiro Imai, allora postdoc, ora biologo molecolare alla Washington University di St. Louis e ancora un amico, lo descrive come ossessionato, con un debole per perseguire le sue idee in modo aggressivo. È un introverso che diventa estroverso per ciò a cui sta lavorando, dice Imai.

L'ambizione di Sinclair ha anche complicato il suo rapporto con il suo mentore, che lo ha aiutato a ottenere un appuntamento nel dipartimento di patologia della Harvard Medical School nel 1999. Guarente, un uomo allampanato con la testa rasata e gli occhi intensi, dice di essere orgoglioso del suo protetto. Nel 2004, tuttavia, un articolo in Scienza ha descritto una rivalità tra i due uomini iniziata durante un incontro a Cold Spring Harbor a New York, dove Sinclair ha sbalordito Guarente non essendo d'accordo con lui su come un gene chiave associato alla restrizione calorica aumenta la durata della vita nel lievito. I due iniziarono a pubblicare articoli in competizione, facendo a gara per capire come fare signore2 e, successivamente, vengono regolati altri geni antietà. La maggior parte dei giovani scienziati non competerebbe direttamente con i loro mentori, ma David sì, dice Imai.

Sinclair ha anche detto no alla firma con Elixir Pharmaceuticals, la società co-fondata da Guarente e Cynthia Kenyon nel 1999, che da tempo sperava di entrare. Quando Elixir chiamò, aveva scoperto gli effetti del resveratrolo; nel 2004 ha sorpreso il suo ex insegnante cofondando Sirtris, una società il cui nome incorporava quello del SIGNORE geni che Guarente aveva aiutato a scoprire.

Entrambi gli uomini dicono che Scienza sopravvalutato l'ampiezza della frattura tra loro. C'è stata un po' di tensione per un paio d'anni, dicono, ma si è placata. Ora collaborano su alcuni esperimenti e articoli e parlano spesso. In una curiosa svolta, Guarente ha lasciato Elixir l'anno scorso e ha preso in considerazione l'idea di lavorare con Sirtris, anche se non può entrare in azienda fino all'autunno del 2007 a causa di una clausola di non concorrenza di un anno nel suo contratto con Elixir.

Svolta
Nel 2003, un mistero irrisolto tra il gruppo ancora ristretto di ricercatori sulla longevità era come modulare i geni, come SIRT1 , che regolano la durata della vita. C'era un composto che poteva essere preso come una pillola? Elixir e altre aziende e laboratori stavano iniziando a esaminare migliaia di sostanze chimiche per vedere se una avrebbe funzionato come attivatore genetico, ma nessuna era all'altezza della situazione.

Nel febbraio 2003, in quello che allora era il suo piccolo e misero laboratorio ad Harvard, Sinclair stava effettuando il proprio screening quando ha appreso che gli scienziati dei Biomol Research Laboratories, una società di biotecnologie a Plymouth Meeting, PA, avevano osservato che SIRT1 è stato attivato da alcuni polifenoli, compreso il resveratrolo. Sinclair e Konrad Howitz, direttore della biologia molecolare di Biomol, hanno collaborato per isolare il resveratrolo e testarlo su lieviti e moscerini della frutta. Mai nei miei sogni più sfrenati avrei pensato che avremmo trovato un attivatore di signore2 , dice Sinclair.

In un 2004 Scienza intervista, Sinclair ha accresciuto la sua reputazione di fanatico, definendo il resveratrolo il più vicino possibile a una molecola miracolosa. Tra cento anni, ha detto, le persone forse assumeranno queste molecole ogni giorno per prevenire malattie cardiache, ictus e cancro.

Nello stesso anno, due scienziati che erano studenti nel laboratorio di Guarente quando Sinclair era lì pubblicarono un articolo che metteva in dubbio la base dell'ipotesi di Guarente che la restrizione calorica attiva signore2 –un'ipotesi che è fondamentale per le teorie di Sinclair. (Ho studenti dalla mentalità indipendente, immagino, mi ha detto Guarente con un sorriso ironico.) Gli ex studenti, Brian Kennedy e Matt Kaeberlein, entrambi biologi dell'Università di Washington, hanno affermato che, almeno nel lievito, la restrizione calorica potrebbe esercitare effetti antietà in assenza di sirtuine, gli enzimi prodotti da signore2 e i suoi omologhi mammiferi (come SIRT1 ). Gli studi pubblicati subito dopo hanno posto una sfida più diretta alla tesi di Sinclair secondo cui il resveratrolo imita la restrizione calorica attivando le sirtuine. Peter DiStefano, coautore di uno di questi studi e direttore scientifico di Elixir, mi ha detto nel 2005 che il resveratrolo fa cose meravigliose, ma è improbabile che sia un attivatore dell'enzima SIRT1.

Questo scetticismo, tuttavia, non ha scoraggiato Sinclair. Nel 2004 ha deciso di dimostrare che il resveratrolo effettivamente imitava alcuni effetti della restrizione calorica, unendosi a Rafael de Cabo del National Institute on Aging per testare la sostanza chimica sui topi.

I topi vivono da due a tre anni; quando ho visitato per la prima volta il laboratorio di Sinclair, nel 2005, i suoi topi di prova avevano circa un anno. Sinclair era già estasiato, perché i topi nutriti con resveratrolo sembravano più sani dei controlli; anche le loro cellule stavano invecchiando molto lentamente, anche se i topi venivano nutriti con una dieta grassa e malsana. Quando l'articolo su questi esperimenti uscì l'anno successivo in Natura , i risultati hanno confermato le affermazioni che Sinclair aveva fatto sul resveratrolo nei mammiferi. Hanno dimostrato che i topi con una dieta ricca di grassi alimentati con grandi dosi di resveratrolo erano sani quanto i topi con una dieta regolare. Il resveratrolo ha anche migliorato la sensibilità all'insulina dei topi e ha aumentato la loro produzione di energia.

Ai topi sono state somministrate dosi molto elevate di resveratrolo, 22 milligrammi per chilogrammo di peso. In confronto, un litro di vino rosso fornisce da 1,5 a 3 milligrammi. Per consumare il resveratrolo alla stessa velocità dei topi, un essere umano di 150 libbre dovrebbe bere circa 1.500 bottiglie di vino (o prendere decine di pillole) ogni giorno.

L'articolo di Sinclair è uscito pochi giorni dopo uno studio in Cellula dal laboratorio di Johan Auwerx dell'Istituto di genetica e biologia molecolare e cellulare a Illkirch, Francia. Il team di Auwerx, che è stato parzialmente finanziato da Sirtris (Auwerx fa parte del comitato consultivo scientifico dell'azienda), aveva somministrato ai topi dosi ancora più elevate di resveratrolo: 400 milligrammi per chilogrammo. Questi topi sono rimasti snelli e forti con una dieta ricca di grassi, con i muscoli carichi di energia e la frequenza cardiaca ridotta degli atleti. Il numero di mitocondri nelle loro cellule è aumentato, il che ha migliorato la produzione di energia delle cellule.

Il successo di Sinclair e Auwerx nell'allungare la durata della vita e migliorare la salute dei topi ha in parte attenuato i dubbi dei critici sul fatto che il resveratrolo possa funzionare nei mammiferi. Entrambi gli studi sono estremamente entusiasmanti, afferma Kaeberlein; è abbastanza chiaro che il resveratrolo modifica alcune proteine, come le proteine ​​mitocondriali associate alla produzione di energia. Kaeberlein sottolinea, tuttavia, che i test hanno coinvolto topi con una dieta ricca di grassi e dovrebbero essere duplicati con topi con una dieta normale.

E Kaeberlein non è ancora convinta che il resveratrolo sia un attivatore dell'enzima SIRT1. Non siamo stati in grado di riprodurre il lavoro del laboratorio Sinclair nel lievito, dice, aggiungendo che i risultati sono stati mescolati in mosche, vermi e altri animali. Inoltre non è ancora d'accordo sul fatto che signore2 è il percorso attraverso il quale la restrizione calorica aumenta la longevità nel lievito. Sir2 regola la longevità e la restrizione calorica regola la longevità, dice. Ma non ne consegue che la restrizione calorica aumenti necessariamente la durata della vita attivando signore2 .

I critici sottolineano anche che nessuno sa ancora se il resveratrolo funzionerà negli esseri umani. Secondo il biologo della popolazione di Harvard Lloyd Demetrius, le forze evolutive che determinano la durata della vita sono così radicalmente diverse nei topi e negli esseri umani che è improbabile che i meccanismi responsabili dell'invecchiamento più lento nei topi abbiano molto effetto sulle persone. Demetrius ha studiato la restrizione calorica, non il resveratrolo, ma è ancora scettico sulla fattibilità della sostanza chimica come farmaco. Penso che i suoi effetti sulla durata massima della vita negli esseri umani saranno quasi zero, dice.

un credente
Un convertito alle opinioni di Sinclair sugli effetti del resveratrolo era Christoph Westphal, allora partner di Polaris Venture Partners, con sede a Waltham, MA. Sebbene avesse solo 35 anni, Westphal aveva già co-fondato due società quotate in borsa, Momenta Pharmaceuticals e Alnylam Pharmaceuticals, entrambe a Cambridge, MA, startup biotecnologiche che sviluppano nuovi farmaci. Westphal lesse il giornale e inviò un'e-mail a Sinclair, che stava già lavorando per avviare una società. Sinclair aveva in mente qualcun altro come amministratore delegato, ma lui e Westphal andavano d'accordo.

David era giovane e controverso, dice Westphal. Metà della gente pensava che fosse pazzo e gli stavano addosso. Ma ho visto qualcosa in lui e ho creduto nella sua scienza. Westphal e Sinclair ora sono amici intimi, con scrivanie adiacenti in un piccolo ufficio a Sirtris. Sinclair trascorre i suoi sabati al lavoro, portando spesso i suoi due figli più grandi a giocare con i due figli di Westphal. Sinclair dice che lui e Westphal si scambiano 50 e-mail al giorno.

Ho accompagnato Westphal un giorno lo scorso inverno nella sua passeggiata mattutina da casa sua a Brookline, MA, attraverso il fiume Charles, fino agli uffici di Sirtris a Cambridge. Ha spiegato che l'intenzione di Sirtris non è quella di produrre farmaci che allungano la vita. Questo non è un punto finale riconosciuto dalla FDA, ha detto. I nostri punti finali saranno malattie specifiche. L'azienda ha sviluppato una versione sovralimentata del resveratrolo, chiamata SRT501. Ha anche scoperto nuove piccole molecole che non sono correlate al resveratrolo ma, afferma, sono mille volte più potenti nell'attivare le sirtuine. Finora, i test sugli animali hanno dimostrato che i farmaci possono aiutare a curare i disturbi neurologici e il diabete.

La scorsa primavera, l'azienda ha lanciato studi di fase I sull'uomo di SRT501 in pazienti con diabete; prevede inoltre studi sull'uomo entro la fine dell'anno per testare il farmaco come trattamento per la sindrome di Melas, una malattia rara che accelera l'invecchiamento e provoca un deterioramento fatale del cervello e dei muscoli. Sirtris prevede di iniziare la sperimentazione umana dei suoi composti non resveratroli nella prima metà del 2008.

Mantenere il punteggio
Dal suo moderno ufficio al nono piano dell'Harvard Medical School Campus a Boston, Sinclair ha una vista che include Fenway Park. Vedo i punteggi illuminarsi di notte, dice. Sono lì in una giornata stranamente calda di gennaio, quando alcuni alberi stanno germogliando e il cielo è azzurro cristallino. Su uno scaffale c'è un libro del golfista australiano Greg Norman chiamato La via dello squalo e una serie di libri di testo. Dietro la scrivania di Sinclair ci sono le foto di sua moglie e dei suoi figli.

Il laboratorio di Harvard di Sinclair, ora ben finanziato, sta lavorando febbrilmente per chiarire i benefici per la salute del resveratrolo e di altri composti e per scoprire esattamente come agiscono le sirtuine sull'invecchiamento e sulle malattie dell'invecchiamento. Negli esperimenti che coinvolgono migliaia di topi, i ricercatori si stanno concentrando su diversi percorsi delle sirtuine e determinano come influenzano le diverse malattie. Sinclair sorride e mi dice che stanno ottenendo ottimi risultati, ma non può dire altro a verbale. Dice che sta lavorando con Guarente su alcuni esperimenti. Lenny e io di solito non lavoriamo su cose che non sono importanti, dice.

Sono passati due anni dall'ultima volta che l'ho visto, e in quel periodo Sinclair è diventato più esperto, più fiducioso nel respingere i critici e più a suo agio con la sua posizione di scienziato-zelota. Sono un ribelle della scienza, dice. Ecco chi sono. Tutto ciò che pubblichiamo viene criticato.

Nella sala conferenze dove mi unisco alla sua squadra per assistere a una presentazione, il tavolo è di legno biondo e le sedie in rete nera sembrano costose. Sinclair è vestito in modo tradizionale con una camicia rosso scuro e pantaloni grigi, non esattamente gli abiti di un ribelle. Un postdoc, Juan J. Carmona, parla di cosa succede al SIGNORE sistema quando un verme è esposto al fattore di stress del calore; Sinclair fa domande, spingendo forte. Come la maggior parte dei principali scienziati accademici con laboratori, fa lui stesso poche ricerche di laboratorio, lasciando gli esperimenti ai suoi studenti. Il suo successo dipende fortemente dal loro lavoro. Alla fine, Sinclair sembra soddisfatto quando Carmona descrive come il calore ha attivato il signore2 percorso e una maggiore durata della vita nei vermi.

Gli studenti del laboratorio di Sinclair dicono che a volte sembra motivato, e ammette di esserlo: sono spinto a raggiungere gli obiettivi il più velocemente possibile. Frustra le persone nel mio laboratorio che hanno qualcosa che pensano sia interessante, ma se non ci fa andare avanti, non voglio farlo. Dice che vede tutti gli esperimenti in corso a Sirtris, tutto il suo lavoro, come parte di un piano generale. Vedo questo disposto nella mia mente, ogni passo. Ma sta accadendo più velocemente di quanto immaginassi: ci vogliono 10 anni invece di 20 anni.

Quando sarà pronto per gli umani? Chiedo.

Questo avrà un impatto sugli esseri umani entro un decennio, dice. Ecco perché non credo che ci sia niente di più importante di questa ricerca. Ecco perché corro dei rischi, e perché vale la polemica: perché penso che abbiamo ragione.

Non è nemmeno contrario a discutere la possibilità che un giorno un Premio Nobel venga assegnato ai ricercatori della longevità, cosa che ha menzionato anche Lenny Guarente, anche se con l'atteggiamento Non ci penso molto che è tipico degli scienziati anziani che parlano del premio finale. Se viene assegnato un premio del genere, afferma Sinclair, è probabile che Guarente e Cynthia Kenyon siano due dei vincitori, su un possibile massimo di tre.

E la terza persona in palio, chi sarà? Chiedo.

Sinclair sorride timidamente e non dice nulla.

David Ewing Duncan è un giornalista freelance. Il suo ultimo articolo per Revisione della tecnologia era Brain Boosters, nel numero di luglio/agosto.

Per leggere una spiegazione dettagliata della scienza dietro il resveratrolo e le sirtuine, vai su technologyreview.com/sirtuins.

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