Informatica biologica

I microprocessori odierni a base di silicio sono prodotti nelle condizioni più rigorose. I filtri massicci puliscono l'aria da polvere e umidità, i lavoratori indossano indumenti simili a tute spaziali e i sistemi risultanti sono micro-testati per la più piccola imperfezione. Ma in una manciata di laboratori in tutto il paese, i ricercatori stanno costruendo quelli che sperano saranno alcuni dei computer di domani in ambienti lontani da bicchieri sterili, provette e piastre di Petri piene di batteri. In poche parole, questi scienziati cercano di creare cellule in grado di calcolare, dotate di geni intelligenti in grado di aggiungere numeri, archiviare i risultati in una sorta di banca di memoria, tenere il tempo e forse un giorno persino eseguire semplici programmi.

Tutte queste operazioni sembrano quelle che fanno i computer di oggi. Eppure questi sistemi biologici potrebbero aprire un regno completamente diverso dell'informatica. È un errore immaginare il tipo di calcolo che stiamo immaginando per le cellule viventi come un sostituto per i tipi di computer che abbiamo ora, afferma Tom Knight, ricercatore presso l'Artificial Intelligence Laboratory del MIT e uno dei leader nel movimento bioinformatica. Knight dice che questi nuovi computer saranno un modo per colmare il divario con il mondo della chimica. Pensalo più come un computer per il controllo dei processi. Il computer che gestisce una fabbrica chimica. Il computer che fa la tua birra per te.

Questa storia faceva parte del nostro numero di maggio 2000

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Come ponte verso il mondo della chimica, il biocalcolo è una cosa naturale. Prima di tutto, è estremamente conveniente. Una volta programmata una singola cellula, puoi far crescere miliardi in più al costo di semplici soluzioni nutritive e del tempo di un tecnico di laboratorio. In secondo luogo, i biocomputer potrebbero in definitiva essere molto più affidabili dei computer costruiti con fili e silicio, per la stessa ragione per cui il nostro cervello può sopravvivere alla morte di milioni di cellule e continuare a funzionare, mentre il tuo PC con Pentium si bloccherà se tu tagliare un filo. Ma l'elemento decisivo è che ogni cellula ha una fabbrica chimica in miniatura al suo comando: una volta che l'organismo è stato programmato, virtualmente qualsiasi sostanza chimica biologica può essere sintetizzata a piacimento. Ecco perché Knight immagina biocomputer che eseguono tutti i tipi di sistemi biochimici e agiscono per collegare la tecnologia dell'informazione e la biotecnologia.

Tutte queste operazioni sembrano quelle che fanno i computer di oggi. Eppure questi sistemi biologici potrebbero aprire un regno completamente diverso dell'informatica. È un errore immaginare il tipo di calcolo che stiamo immaginando per le cellule viventi come un sostituto per i tipi di computer che abbiamo ora, afferma Tom Knight, ricercatore presso l'Artificial Intelligence Laboratory del MIT e uno dei leader nel movimento bioinformatica. Knight dice che questi nuovi computer saranno un modo per colmare il divario con il mondo della chimica. Pensalo più come un computer per il controllo dei processi. Il computer che gestisce una fabbrica chimica. Il computer che ti fa la birra.

Come ponte verso il mondo della chimica, il biocalcolo è una cosa naturale. Prima di tutto, è estremamente conveniente. Una volta programmata una singola cellula, puoi far crescere miliardi in più al costo di semplici soluzioni nutritive e del tempo di un tecnico di laboratorio. In secondo luogo, i biocomputer potrebbero in definitiva essere molto più affidabili dei computer costruiti con fili e silicio, per la stessa ragione per cui il nostro cervello può sopravvivere alla morte di milioni di cellule e continuare a funzionare, mentre il tuo PC con Pentium si bloccherà se tu tagliare un filo. Ma l'elemento decisivo è che ogni cellula ha una fabbrica chimica in miniatura al suo comando: una volta che l'organismo è stato programmato, virtualmente qualsiasi sostanza chimica biologica può essere sintetizzata a piacimento. Ecco perché Knight immagina biocomputer che eseguono tutti i tipi di sistemi biochimici e agiscono per collegare la tecnologia dell'informazione e la biotecnologia.

La realizzazione di questa visione, tuttavia, richiederà del tempo. Oggi un tipico computer desktop può memorizzare 50 miliardi di bit di informazioni. Come punto di confronto, Tim Gardner, uno studente laureato alla Boston University, ha recentemente realizzato un sistema genetico in grado di memorizzare un singolo bit di informazioni, un 1 o uno 0. Su una linea temporale dell'innovazione, i programmatori microbici di oggi sono più o meno dove i pionieri dell'informatica erano negli anni '20, quando costruirono i primi computer digitali.

In effetti, si è tentati di liquidare questa ricerca come una curiosità accademica, qualcosa come costruire un computer con Tinker Toys. Ma se il progetto avrà successo, i risultati potrebbero essere sbalorditivi. Invece di isolare scrupolosamente le proteine, mappare i geni e cercare di decodificare i segreti della natura, i bioingegneri potrebbero semplicemente programmare le cellule per fare tutto ciò che si desidera, ad esempio iniettando l'insulina secondo necessità nel flusso sanguigno di un diabetico, proprio come un programmatore può manipolare le funzioni di un PC. Le macchine biologiche potrebbero inaugurare un mondo completamente nuovo di controllo chimico.

A lungo termine, affermano Knight e altri, il biocomputing potrebbe creare cerotti attivi in ​​grado di analizzare una ferita e curare il danno. La tecnologia potrebbe essere utilizzata per programmare le spore batteriche che rimarrebbero dormienti nel terreno fino a quando non si verifica una fuoriuscita di sostanze chimiche, a quel punto i batteri si svegliano, si moltiplicano, mangiano le sostanze chimiche e tornano alla dormienza.

A breve termine, forse entro cinque anni, un soldato potrebbe portare con sé un dispositivo a biochip in grado di rilevare quando viene rilasciata una tossina o un agente, afferma il professore di ingegneria biomedica della Boston University James Collins, un altro attore chiave nel campo del bioinformatica.

La Nuova Biologia

La ricerca in bioinformatica è una di quelle nuove discipline che attraversano campi consolidati, in questo caso l'informatica e la biologia, ma non si adattano bene a nessuna delle due culture. I biologi sono addestrati per le scoperte, dice Collins. Non spingo nessuno dei miei studenti verso la scoperta di un nuovo componente in un sistema biologico. Michael Elowitz, borsista postdottorato alla Rockefeller University, spiega questa differenza in termini di ingegneria: Tipicamente in biologia, si cerca di decodificare i circuiti che sono già stati progettati e costruiti dall'evoluzione. Quello che Collins, Elowitz e altri vogliono invece fare è progettare circuiti biologici o costruirne di nuovi da zero.

Ma mentre gli obiettivi dei ricercatori di bioinformatica sono molto diversi da quelli dei biologi cellulari e molecolari, molti degli strumenti su cui si basano sono gli stessi. E lavorare al banco in un laboratorio umido biologicamente orientato non è facile per gli scienziati e gli ingegneri informatici, molti dei quali sono abituati a macchine che eseguono fedelmente i comandi che digitano. Ma nel laboratorio umido, come si suol dire, l'organismo farà tutto ciò che gli pare dannatamente bene.

Dopo quasi 30 anni come ricercatore di informatica, il Cavaliere del MIT ha iniziato a creare il suo laboratorio biologico tre anni fa, e niente ha funzionato correttamente. Le reazioni da manuale stavano fallendo. Così, dopo cinque mesi di frustrante lentezza, assunse un biologo dell'Università della California, Berkeley, per entrare e capire cosa non andava. Ha volato attraverso il paese portando flaconi di reagenti, campioni biologici, persino la sua stessa acqua. In effetti, si è scoperto che l'acqua nel laboratorio di Knight era il colpevole: non era abbastanza pura per lo splicing genetico. Pochi giorni dopo quella diagnosi, il laboratorio era attivo e funzionante.

Gardner della Boston University, un fisico trasformatosi in informatico, ha aggirato alcune delle sfide della creazione di un laboratorio prendendo in prestito spazio da B.U. il biologo Charles Cantor, che è stato una figura di spicco nel Progetto Genoma Umano. Ma prima che Gardner si dedicasse alle boccette, alle fiale e ai piatti di coltura, ha trascorso la maggior parte dell'anno a lavorare con Collins per costruire un modello matematico per il loro interruttore genetico a un bit, o flip-flop. Gardner si mise quindi all'arduo compito di realizzare quel modello in laboratorio.

Il flip-flop, spiega Collins, è costituito da due geni reciprocamente antagonisti: quando uno è attivo, o espresso, spegne il secondo e viceversa. L'idea è che puoi passare da uno all'altro di questi due stati con una certa influenza esterna, dice Collins. Potrebbe essere un'esplosione di una sostanza chimica o un cambiamento di temperatura. Poiché uno dei due geni produce una proteina che emette fluorescenza sotto la luce laser, i ricercatori possono utilizzare un rilevatore laser per vedere quando una cellula passa da uno stato all'altro.

A gennaio, sulla rivista Nature, Gardner, Collins e Cantor hanno descritto cinque di queste infradito che Gardner aveva costruito e inserito nell'E. coli. Gardner afferma che il flip-flop è il primo di una serie di cosiddette applet genetiche che spera di creare. Il termine applet è mutuato dall'informatica contemporanea: si riferisce a un piccolo programma, solitamente scritto nel linguaggio di programmazione Java, che viene inserito in una pagina Web e svolge una funzione specifica. Proprio come le applet possono teoricamente essere combinate in un programma completo, Gardner crede di poter costruire una serie di parti genetiche combinabili e usarle per programmare le cellule per eseguire nuove funzioni. Nell'esempio della somministrazione di insulina, un'applet genetica che rilevava la quantità di glucosio nel flusso sanguigno di un diabetico potrebbe essere collegata a una seconda applet che controllava la sintesi dell'insulina. Una terza applet potrebbe consentire al sistema di rispondere a eventi esterni, consentendo, ad esempio, a un medico di attivare manualmente la produzione di insulina.

Tocco genetico

Da studente laureato alla Princeton University, Michael Elowitz di Rockefeller ha costruito un'applet genetica tutta sua: un orologio.

Nel mondo dei computer digitali, l'orologio è uno dei componenti più fondamentali. Gli orologi non indicano l'ora, ma inviano un treno di impulsi che vengono utilizzati per sincronizzare tutti gli eventi che si verificano all'interno della macchina. Il primo PC IBM aveva un orologio che ticchettava 4,77 milioni di volte al secondo; i computer Pentium III di fascia alta di oggi hanno orologi che ticchettano 800 milioni di volte al secondo. L'orologio di Elowitz, al contrario, scorre una volta ogni 150 minuti circa.

L'orologio biologico è costituito da quattro geni ingegnerizzati in un batterio. Tre di loro lavorano insieme per attivare e disattivare la quarta, che codifica per una proteina fluorescente, che Elowitz chiama circuito genetico.

Sebbene l'orologio di Elowitz sia un risultato notevole, non tiene molto il tempo: l'intervallo tra tick e tock varia da 120 minuti a 200 minuti. E con ogni orologio che funziona separatamente in ciascuno dei tanti batteri, la coordinazione è un problema: guarda un batterio al microscopio e vedrai intervalli regolari di bagliore e oscurità mentre il gene per la proteina fluorescente viene attivato e disattivato, ma metti un massa dei batteri insieme e saranno tutti fuori sincrono.

lowitz spera di imparare da questo tumulto. Questo è stato il nostro primo tentativo, dice. Quello che abbiamo scoperto è che l'orologio che abbiamo costruito è molto rumoroso, c'è molta variabilità. Una grande domanda è quale sia l'origine di quel rumore e come si potrebbe aggirarlo. E come, infatti, circuiti reali prodotti dall'evoluzione sono in grado di aggirare quel rumore.

Mentre Elowitz lavora per migliorare il suo tempismo, Collins e Gardner di BU mirano a battere l'orologio aziendale. Hanno depositato i brevetti sul flip-flop genetico e Collins sta parlando con potenziali investitori, lavorando per formare quella che sarebbe la prima società di bioinformatica. Spera di avere finanziamenti in atto e l'impresa lanciata entro pochi mesi.

I primi prodotti della futura azienda potrebbero includere un dispositivo in grado di rilevare la contaminazione degli alimenti o le tossine utilizzate nella guerra chimica o biologica. Ciò sarebbe possibile, dice Collins, se potessimo accoppiare le cellule con i chip e usarli, esterni al corpo, come elementi di rilevamento. Mantenendo le cellule modificate al di fuori del corpo umano, la startup eviterà molti problemi normativi della Food and Drug Administration e potrebbe avere un prodotto sul mercato entro pochi anni. Ma l'obiettivo finale di Collins è posizionare la terapia genica in reti di applet genetiche in un ospite umano per curare malattie come l'emofilia o l'anemia.

Un'altra possibilità sarebbe quella di utilizzare interruttori genetici per controllare i reattori biologici, ed è qui che entra in gioco la visione di Knight di un ponte verso il mondo chimico. Le aziende chimiche più grandi come DuPont si stanno muovendo verso tecnologie in cui possono utilizzare le cellule come fabbriche chimiche per produrre proteine, afferma Collins. Quello che puoi fare con questi circuiti di controllo è regolare l'espressione di diversi geni per produrre le tue proteine ​​di interesse. I batteri in un grande bioreattore potrebbero essere programmati per produrre diversi tipi di farmaci, nutrienti, vitamine o persino pesticidi. In sostanza, ciò consentirebbe di riorganizzare un'intera fabbrica lanciando un singolo interruttore genetico.

Calcolo amorfo

Gli interruttori a due geni non sono esattamente nuovi per la biologia, afferma Roger Brent, direttore associato della ricerca presso il Molecular Sciences Institute di Berkeley, in California, una società di ricerca senza scopo di lucro. Brent, che ha valutato la ricerca bioinformatica per la Defense Advanced Research Projects Agency, afferma che gli ingegneri genetici hanno realizzato e utilizzato tali interruttori di crescente sofisticatezza sin dagli anni '70. Noi biologi abbiamo tonnellate e tonnellate di cellule che esistono in due stati e cambiano a seconda degli input esterni.

Per Brent, la cosa più intrigante della B.U. l'interruttore genetico dei ricercatori è che potrebbe essere solo l'inizio. Abbiamo celle a due stati. E le cellule a quattro stati? C'è qualcosa di buono lì? lui chiede. Diciamo che potresti ottenere una cellula che esisteva in un gran numero di stati indipendenti e c'erano cose che accadevano all'interno della cellula... che facevano passare la cellula da uno stato all'altro in risposta a diverse influenze, continua Brent. Riesci a eseguire calcoli significativi? Se avessi 16 stati in una cella e la capacità di far comunicare la cella con i suoi vicini, potresti fare qualcosa con questo?

Di per sé, una singola cella con 16 stati non potrebbe fare molto. Ma combina un miliardo di queste celle e improvvisamente hai un sistema con 2 gigabyte di spazio di archiviazione. Un cucchiaino di batteri programmabili potrebbe potenzialmente avere un milione di volte più memoria rispetto ai computer più grandi di oggi e potenzialmente miliardi e miliardi di processori. Ma come programmare una macchina del genere?

La programmazione è la domanda a cui il progetto Amorphous Computing del MIT sta cercando di rispondere. L'obiettivo del progetto è sviluppare tecniche per la costruzione di sistemi autoassemblanti. Tali tecniche potrebbero consentire ai batteri in un cucchiaino di trovare i loro vicini, organizzarsi in un enorme computer di elaborazione parallela e iniziare a risolvere un problema computazionalmente intensivo, come decifrare una chiave di crittografia, calcolare un numero elevato o forse anche prevedere il tempo.

I ricercatori del MIT sono stati a lungo interessati a metodi di calcolo che impiegano molti piccoli computer, piuttosto che uno super veloce. Un tale approccio è interessante perché potrebbe dare al computer una spinta oltre il muro che molti credono che l'evoluzione del microprocessore al silicio colpirà presto. Quando i processori non possono essere ulteriormente ridotti, insistono questi ricercatori, l'unico modo per ottenere un calcolo più veloce sarà utilizzare più computer in concerto. Molti ricercatori sull'intelligenza artificiale ritengono inoltre che sarà possibile ottenere una vera intelligenza artificiale solo utilizzando milioni di piccoli processori connessi, che modellano essenzialmente le connessioni dei neuroni nel cervello umano.

Su un muro fuori dall'ufficio al quarto piano del professore di informatica e ingegneria del MIT Harold Abelson c'è uno dei primi risultati tangibili dello sforzo di Amorphous Computing. Chiamato Gunk, è un groviglio di fili, una colonia di computer a scheda singola, ognuno connesso casualmente con altre tre macchine nella colonia. Ogni computer ha una luce rossa lampeggiante; l'obiettivo della colonia è sincronizzare le luci in modo che lampeggino all'unisono. La colonia è robusta in un modo in cui i computer tradizionali non lo sono: puoi spegnere ogni singolo computer o ricablare la sua connessione senza modificare il comportamento dell'intero sistema. Ma sebbene sia affascinante da guardare, la colonia non si impegna in calcoli di fondamentale importanza.

Cinque piani sopra l'ufficio di Abelson, nel laboratorio di biologia di Knight, i ricercatori stanno lanciando un'incursione più ampia nel mondo del calcolo amorfo: gli studenti di Knight stanno sviluppando tecniche per lo scambio di dati tra cellule e tra cellule e computer su larga scala, poiché la comunicazione tra i componenti è un requisito fondamentale di un sistema amorfo. Mentre il gruppo di Collins alla B.U. sta usando calore e sostanze chimiche per inviare istruzioni ai loro interruttori, il laboratorio Knight sta lavorando a un sistema di comunicazione basato sulla luce di bioluminescenza prodotta da cellule viventi.

Finora il lavoro è stato lento. Il laboratorio è nuovo e, come ha dimostrato l'esperienza sulla purezza dell'acqua, il team non ha esperienza in materia di biologia. Ma parte della lentezza è anche intenzionale: i ricercatori vogliono acquisire familiarità il più possibile con gli strumenti biologici che stanno utilizzando per massimizzare la loro padronanza di qualsiasi sistema che alla fine svilupperanno. Se hai effettivamente intenzione di costruire qualcosa che vuoi controllare, se abbiamo questo circuito digitale che ci aspettiamo abbia un comportamento in qualche modo affidabile, allora devi capire i componenti, dice lo studente laureato Ron Weiss. E la biologia è piena di fluttuazioni, sottolinea Weiss. La quantità precisa di una particolare proteina prodotta da una cellula batterica dipende non solo dal ceppo batterico e dalla sequenza di DNA ingegnerizzata nella cellula, ma anche dalle condizioni ambientali come la nutrizione e la tempistica. Osservazioni Weiss: Il numero di variabili che esistono è enorme.

Per gestire tutte queste variabili, il team di Knight sta iniziando con caratterizzazioni approfondite di alcuni geni diversi per la luciferasi, un enzima che consente alle lucciole e ad altri organismi luminescenti di produrre luce. Comprendere la fine della generazione di luce è un ovvio primo passo verso un mezzo affidabile di comunicazione da cellula a cellula. Ci sono cellule là fuori che possono rilevare la luce, dice Knight. Questo potrebbe essere un modo per le cellule di inviare segnali l'una all'altra. Inoltre, dice, se queste cellule sapessero dove si trovano e funzionassero come un insieme organizzato, potresti usare questo come un modo per visualizzare uno schema. In definitiva, il team di Knight spera che vasti insiemi di cellule comunicanti possano eseguire calcoli significativi e avere la resilienza del Gunk di Abelson, o del cervello umano.

Avanti tutta

Anche se il suo laboratorio e il suo campo muovono i primi passi, Knight guarda al futuro. Dice di non essere preoccupato per la velocità ridicolmente lenta degli approcci genetici odierni al biocomputing. Lui e altri ricercatori hanno iniziato con sistemi basati sul DNA, dice Knight, perché l'ingegneria genetica è relativamente ben compresa. Inizi con i sistemi facili e passi ai sistemi difficili.

E ci sono molti sistemi biologici, inclusi sistemi basati su cellule nervose, come il nostro cervello, che funzionano più velocemente di quanto sia possibile attivare e disattivare i geni, afferma Knight. Un neurone può rispondere a uno stimolo esterno, ad esempio, in pochi millisecondi. Il rovescio della medaglia, afferma Knight, è che alcuni dei meccanismi biologici più veloci non sono attualmente compresi così come lo sono le funzioni genetiche, e quindi sono sostanzialmente più difficili da manipolare e mescolare e abbinare.

malato, Brent del Molecular Sciences Institute ritiene che i prototipi di biocomputer basati sul DNA di oggi siano trampolini di lancio verso i computer basati sulla neurochimica. Tra trent'anni useremo la nostra conoscenza della neurobiologia dello sviluppo per far crescere circuiti appropriati che saranno costituiti da cellule nervose ed elaboreranno le informazioni come un matto, prevede Brent. Nel frattempo, pionieri come Knight, Collins, Gardner ed Elowitz continueranno a produrre nuovi dispositivi diversi da qualsiasi cosa mai uscita da una fabbrica di microprocessori e a gettare le basi per una nuova era dell'informatica.

Chi è chi nel bioinformatica? Organizzazione Ricercatore chiave Messa a fuoco Lawrence Berkeley National Laboratory Adam Arkin Circuiti genetici e indirizzamento dei circuiti Università di Boston James J. Collins Applet genetiche Rockefeller University Michael Elowitz Circuiti genetici MIT Thomas F. Knight Amorphous computing

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