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In futuro non modificheremo i genomi, ma ne stamperemo solo di nuovi
Perché riprogettare l'umile lievito potrebbe dare il via alla prossima rivoluzione industriale. 16 febbraio 2018
Scuola di Medicina della New York University
Almeno da quando i Sumeri assetati iniziarono a produrre birra migliaia di anni fa, Homo sapiens ha avuto un rapporto stretto con Saccharomyces cerevisiae , il fungo unicellulare meglio conosciuto come lievito di birra. Attraverso la fermentazione, gli esseri umani sono stati in grado di sfruttare una specie microscopica per i nostri fini. Oggigiorno le cellule di lievito producono etanolo e insulina e sono il cavallo di battaglia dei laboratori scientifici.
Ciò non significa S. cerevisiae non può essere ulteriormente migliorato, almeno non se Jef Boeke ha fatto a modo suo. Il direttore dell'Institute for Systems Genetics presso la Langone Health della New York University, Boeke guida un team internazionale di centinaia di persone dedicate alla sintesi delle 12,5 milioni di lettere genetiche che compongono il genoma delle cellule di lievito.
In pratica, ciò significa sostituire gradualmente ogni cromosoma di lievito - ce ne sono 16 - con DNA fabbricato su sintetizzatori chimici delle dimensioni di una stufa. Mentre procedono, Boeke e collaboratori di quasi una dozzina di istituzioni stanno razionalizzando il genoma del lievito e inserendo porte secondarie per consentire ai ricercatori di mescolare i suoi geni a piacimento. Alla fine, il lievito sintetico, chiamato Sc2.0, sarà completamente personalizzabile.
Nei prossimi 10 anni la biologia sintetica produrrà tutti i tipi di composti e materiali con microrganismi, afferma Boeke. Ci auguriamo che il nostro lievito svolga un ruolo importante in questo.
Pensa al progetto come a qualcosa come la prima automobile di Henry Ford, costruita a mano e, per ora, unica nel suo genere. Un giorno, però, potremmo progettare regolarmente genomi sugli schermi dei computer. Invece di progettare o addirittura modificare il DNA di un organismo, potrebbe diventare più semplice stamparne una nuova copia. Immagina le alghe di design che producono carburante; organi a prova di malattia; anche le specie estinte sono resuscitate.
Jef Boeke guida uno sforzo per creare lievito con un genoma artificiale. Scuola di Medicina della New York University
Penso che questo potrebbe essere più grande della rivoluzione spaziale o della rivoluzione informatica, afferma George Church, uno scienziato del genoma della Harvard Medical School.
I ricercatori hanno precedentemente sintetizzato le istruzioni genetiche che azionano virus e batteri. Ma le cellule di lievito sono eucariotiche, nel senso che confinano i loro genomi in un nucleo e li raggruppano nei cromosomi, proprio come fanno gli esseri umani. Anche i loro genomi sono molto più grandi.
Questo è un problema perché sintetizzare il DNA non è ancora affatto economico come leggerlo. Un genoma umano può ora essere sequenziato per $ 1.000, con il costo ancora in calo. In confronto, per sostituire ogni lettera di DNA nel lievito, Boeke dovrà comprarne 1,25 milioni di dollari. Aggiungiamo manodopera e potenza informatica e il costo totale del progetto, già avviato da un decennio, è notevolmente superiore.
Insieme a Church, tra gli altri, Boeke è leader di GP-write, un'organizzazione che sostiene la ricerca internazionale per ridurre i costi di progettazione, ingegnerizzazione e test dei genomi di un fattore mille nel prossimo decennio. Abbiamo tutti i tipi di sfide che dobbiamo affrontare come specie su questo pianeta e la biologia potrebbe avere un enorme impatto su di esse, dice. Ma solo se riusciamo a ridurre i costi.
Dal basso verso l'alto
Uno scienziato di nome Ronald Davis a Stanford ha suggerito per la prima volta la possibilità di sintetizzare il genoma del lievito in una conferenza nel 2004, anche se inizialmente Boeke non ha visto il punto. Perché qualcuno dovrebbe volerlo fare? ricorda di aver pensato.
Ma Boeke è arrivato all'idea che la produzione di un genoma di lievito potrebbe essere il modo migliore per comprendere l'organismo. Sostituendo ogni parte, potresti imparare quali geni sono necessari e di cui l'organismo può vivere senza. Alcuni membri del team chiamano l'idea build per capire.
È una visione diversa del cercare di capire come funzionano gli esseri viventi, afferma Leslie Mitchell, una borsista post-dottorato nel laboratorio della New York University e uno dei principali designer del lievito sintetico. Impariamo quali lacune nelle nostre conoscenze esistono in un approccio genetico dal basso verso l'alto.
Joel Bader, uno scienziato informatico della Johns Hopkins, ha firmato per sviluppare un software che consenta agli scienziati di vedere i cromosomi di lievito su uno schermo e di tenere traccia delle versioni man mano che cambiavano, come un Google Docs per la biologia. E nel 2008, per creare il DNA, Boeke ha lanciato un corso universitario alla Hopkins chiamato Build a Genome. Gli studenti imparerebbero la biologia molecolare di base mentre ognuno assemblava un tratto continuo di 10.000 lettere di DNA che sarebbero andate verso il progetto del lievito sintetico. Successivamente, diverse istituzioni in Cina si sono unite per condividere il carico di lavoro, insieme a collaboratori in Gran Bretagna, Australia e Giappone.
Assegniamo cromosomi ai singoli team, come assegnare un capitolo di un libro, e loro hanno la libertà di decidere come farlo, purché sia basato al 100% su ciò che progettiamo, afferma Patrick Cai, biologo sintetico dell'Università di Manchester e il coordinatore internazionale del progetto lievito.
Prossimi passi
Boeke e il suo team hanno impiegato otto anni prima che riuscissero a pubblicare il loro primo cromosoma di lievito completamente artificiale. Da allora il progetto ha accelerato. Lo scorso marzo, i successivi cinque cromosomi sintetici di lievito sono stati descritti in una serie di articoli in Scienza e Boeke afferma che tutti i 16 cromosomi sono ora almeno all'80 percento. Questi sforzi rappresentano la più grande quantità di materiale genetico mai sintetizzato e poi unito.
Aiuta il fatto che il genoma del lievito si sia dimostrato straordinariamente resistente alle visioni e alle revisioni del team. Probabilmente il titolo più importante qui è che puoi torturare il genoma in una moltitudine di modi diversi, e il lievito ride, dice Boeke.
George Church dell'Università di Harvard parla a una riunione di ingegneri del genoma.
Boeke e i suoi colleghi non stanno semplicemente sostituendo il genoma del lievito naturale con uno sintetico (farne solo una copia sarebbe un'acrobazia, dice Church). In tutto il DNA dell'organismo hanno anche posto aperture molecolari, come le rotture invisibili negli anelli d'acciaio di un mago. Questi permettono loro di rimescolare i cromosomi del lievito come un mazzo di carte, come dice Cai. Il sistema è noto come SCRaMbLE, per la ricombinazione e la modifica dei cromosomi sintetici mediante l'evoluzione mediata da LoxP.
Il risultato è un'evoluzione ad alta velocità guidata dall'uomo: milioni di nuovi ceppi di lievito con proprietà diverse possono essere testati in laboratorio per verificarne l'idoneità e la funzione in applicazioni come, infine, la medicina e l'industria. Mitchell prevede che col tempo Sc2.0 sostituirà tutto il normale lievito nei laboratori scientifici.
L'ultima eredità del progetto di Boeke potrebbe essere decisa da quale genoma verrà sintetizzato in seguito. Il gruppo di scrittura di GP inizialmente immaginava che la creazione di un genoma umano sintetico avrebbe avuto il fascino di una grande sfida. Alcuni bioeticisti non erano d'accordo e criticarono aspramente il piano. Boeke sottolinea che il gruppo non realizzerà un progetto volto a creare un essere umano con un genoma sintetico. Ciò significa che non ci sono persone di design.
Considerazioni etiche a parte, sintetizzare un genoma umano completo, che è oltre 250 volte più grande del genoma del lievito, non è pratico con i metodi attuali. Anche lo sforzo per far avanzare la tecnologia manca di finanziamenti. Il lavoro di Boeke sul lievito è stato finanziato dalla National Science Foundation e da istituzioni accademiche, compresi i partner in Cina, ma la più ampia iniziativa GP-write non ha attirato un grande sostegno, a parte una donazione iniziale di $ 250.000 dalla società di progettazione di computer Autodesk. Confrontalo con il Progetto Genoma Umano, che ha beneficiato di oltre 3 miliardi di dollari di finanziamenti statunitensi.
Questa è una rivoluzione su cui non vogliamo restare indietro, dice Church. Se il governo federale e tutti i 50 stati non vogliono farlo, raccoglieremo ciò che seminiamo. Saremo lasciati indietro.
Nel frattempo, il travaglio va avanti, coppia di basi per coppia. Tra le copertine dei diari e le fotografie della squadra, Boeke ha una citazione sulla porta del suo ufficio, attribuita al genetista Theodosius Dobzhansky: Niente in biologia ha senso se non alla luce dell'evoluzione. Qualunque sia il grande progetto che riesce a Sc2.0, forse sintetizzando il genoma di un topo o ingegnerizzando maiali per sviluppare organi sicuri per il trapianto umano, saranno sempre più gli esseri umani a dirigere quell'evoluzione. Se è così, Sc2.0 potrebbe finire per essere il secondo risultato più importante in assoluto a includere il lievito, dopo la birra.