Il vaccino che quasi non c'era

Nell'autunno del 1998, il rotavirus, una delle principali cause di grave diarrea infantile, sembrava pronto a fare la fine del morbillo e della rosolia, malattie virali ampiamente sconfitte dalla somministrazione di vaccini infantili. Wyeth aveva appena ricevuto l'approvazione del suo vaccino RotaShield dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense ed era pronta per iniziare ad accelerare il declino del virus.

Il rotavirus è un'afflizione mondiale: quasi tutti i bambini ne sono esposti all'età di cinque anni. Ogni anno negli Stati Uniti, 50.000 persone (per lo più bambini) vengono ricoverate in ospedale con diarrea e disidratazione indotte dal rotavirus e tra 20 e 40 muoiono. Nei paesi poveri il quadro è molto più cupo. Dei due milioni di decessi attribuibili alla diarrea ogni anno nel mondo, oltre mezzo milione sono causati dal rotavirus. Un vaccino contro il rotavirus di successo avrebbe un enorme impatto sulla salute mondiale.

Questa storia faceva parte del nostro numero di giugno 2005

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In linea dietro a Wyeth c'erano SmithKline Beecham (ora GlaxoSmithKline, o GSK) e Merck. Entrambe le società avevano programmi vaccinali propri ed erano ansiose di lottare con Wyeth per i diritti su un enorme mercato mondiale. Ma uno sviluppo apparentemente minore negli studi clinici di Wyeth ha preannunciato tempi difficili. Cinque casi di intussuscezione si sono verificati tra i 10.000 destinatari del vaccino durante gli studi clinici negli Stati Uniti e in Finlandia. L'intussuscezione è una condizione intestinale curabile ma potenzialmente fatale in cui una sezione dell'intestino scivola nella successiva, come un telescopio pieghevole. I casi non hanno impedito alla FDA di approvare il vaccino, ma il potenziale effetto collaterale è stato notato nel foglietto illustrativo del vaccino.

Per i successivi nove mesi, l'investimento di Wyeth sembrava dare buoni frutti. A $ 38 a dose, con un regime a tre dosi, RotaShield ha aderito al programma degli Stati Uniti per le vaccinazioni infantili di routine per il 1999 e circa un milione di bambini ha ricevuto il vaccino. Ma nel maggio 1999, 10 casi di intussuscezione sono stati segnalati al Vaccine Adverse Event Reporting System, sponsorizzato congiuntamente dalla FDA e dai Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC). I funzionari del CDC hanno esaminato la questione e un'analisi ha rivelato la peggiore paura di Wyeth: rari casi di intussuscezione, stimati in uno su 2.500 bambini vaccinati. (Circa un anno dopo, la stima migliore era di uno su 10.000.) Un effetto collaterale abbastanza raro, ma in un paese in cui solo 20-40 persone moriranno ogni anno per complicazioni dell'infezione da rotavirus, il CDC lo ha ritenuto un rischio inaccettabile. Nel luglio 1999, Wyeth ha sospeso la distribuzione del vaccino. A ottobre, un comitato consultivo del CDC ha ritirato la sua raccomandazione di includere RotaShield nei programmi di vaccinazione.

La scoperta ha provocato una crisi in GSK, che aveva un interesse di lunga data in un vaccino contro il rotavirus, nonché una tradizione di vendita di prodotti ai paesi in via di sviluppo. L'azienda aveva tentato di sviluppare un vaccino contro il rotavirus negli anni '80 basato su un ceppo bovino di rotavirus, ma i risultati deludenti hanno spinto la direzione a spostare l'enfasi sulla ricerca e sviluppo per investire in un programma per l'epatite E. Ma l'apparente successo di Wyeth con RotaShield ha portato a un rinnovato interesse e nel 1997, GSK ha stipulato un accordo con Avant Immunotherapeutics che ha assicurato i diritti di commercializzare un vaccino inizialmente sviluppato da Richard Ward presso il Cincinnati Children's Hospital Medical Center, sulla base di un campione di un virus umano indebolito isolato da un bambino di Cincinnati.

Come Wyeth, GSK aveva intenzione di introdurre il suo vaccino (che alla fine sarebbe stato chiamato Rotarix) nel mercato statunitense. Ma il problema dell'intussuscezione rappresentava un grosso ostacolo. Gli effetti collaterali rari sono estremamente difficili da rilevare; per garantire che i casi di intussuscezione non si verificassero o fossero mera coincidenza, GSK sarebbe tenuta a condurre studi clinici molto ampi. Prima di RotaShield, lo sviluppo del vaccino non cercava di routine effetti collaterali così rari. Tuttavia, GSK aveva già investito milioni nel vaccino contro il rotavirus e i suoi dirigenti non volevano arrendersi così rapidamente, soprattutto alla luce del mercato mondiale per un vaccino.

Quando il CDC ha ritirato la sua raccomandazione per RotaShield nell'ottobre 1999, GSK sapeva che stava fissando un costo improvvisamente gonfiato per i suoi prossimi studi clinici. La società aveva già avviato discussioni con la FDA sulla richiesta di approvazione e stava finendo gli studi clinici di fase I su piccola scala destinati a dimostrare la sicurezza del vaccino. Quegli studi erano troppo piccoli per mostrare effetti collaterali rari come l'intussuscezione. Se mai c'è stato un momento per ridurre le perdite, è stato questo, prima del lancio di costosi studi clinici su larga scala. Avremmo potuto fermarci facilmente, afferma Beatrice De Vos, direttore degli affari medici mondiali presso GSK Biologicals, la filiale belga di GSK che gestisce Rotarix.

Siamo stati abbastanza fortunati
Ma GSK ha trovato due ragioni per non fermarsi. In primo luogo, la società ha stabilito che era improbabile che i test rivelassero un rischio di intussuscezione, poiché il suo vaccino candidato era abbastanza diverso da quello di Wyeth. Più significativamente, il vaccino di GSK era basato su un ceppo umano, mentre quello di Wyeth era un rotavirus di scimmia rhesus geneticamente modificato per trasportare proteine ​​​​di superficie che rappresentano il virus umano. GSK ha ipotizzato che la natura non umana del virus vaccinale potrebbe essere la fonte del problema dell'intussuscezione. Abbiamo iniziato a esaminare la letteratura per cercare di capire se esistesse un possibile legame tra l'infezione naturale [con il rotavirus umano] e l'intussuscezione, afferma De Vos. Non c'era assolutamente alcuna prova [di tale collegamento]. Quella notizia ha aiutato a convincere l'alta direzione a portare avanti lo sviluppo.

L'altro vantaggio del vaccino di GSK era che era molto più semplice del vaccino di Wyeth, perché mirava a un solo ceppo di rotavirus. I ceppi sono definiti dalla natura chimica delle proteine ​​chiave che costituiscono il guscio esterno di un virus. Quando un virus di un particolare ceppo entra nel corpo umano, il sistema immunitario lo riconosce e lancia una risposta anticorpale. Quattro ceppi rappresentano fino al 96% delle infezioni da rotavirus in tutto il mondo. Il vaccino di Wyeth incorporava tutti e quattro quei ceppi, il che gli dava una copertura più ampia del rotavirus nel suo insieme rispetto al vaccino di GSK, ma presentava anche degli svantaggi per la sicurezza. Ciascun ceppo incorporato richiede una dose aggiuntiva di virus durante la preparazione del vaccino, in modo che l'iniezione di un vaccino con quattro ceppi sottoponga un bambino a una quantità di virus quattro volte superiore. Inoltre, rende più difficile rintracciare potenziali problemi di sicurezza, perché la preparazione del vaccino è più complicata.

Nessuna di queste questioni è stata presa in seria considerazione quando GSK ha autorizzato per la prima volta il suo vaccino, perché il vaccino di Wyeth era già stato approvato e sembrava sulla buona strada per diventare un successo. Siamo stati abbastanza fortunati, dice De Vos. Ma la decisione di GSK di prendere di mira un solo sierotipo con il suo vaccino non è stata senza una buona ragione. Il singolo ceppo di rotavirus che l'azienda stava prendendo di mira ha causato il 75% delle infezioni in tutto il mondo. E sebbene Rotarix abbia preso di mira solo una serie di proteine ​​di superficie, gli studi clinici hanno dimostrato che il vaccino ha anche conferito protezione contro altri ceppi importanti. Questo è un fenomeno ben noto con i virus, afferma De Vos.

Mentre GSK ha portato avanti la sua preparazione, ha tenuto d'occhio gli eventi al di fuori delle sue mura. Nel febbraio 2000, l'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) ha convocato una riunione per discutere i progressi dei vaccini contro il rotavirus, incluso RotaShield, per i paesi in via di sviluppo. Con sorpresa di molti, alcuni ministri della salute presenti alla riunione, dopo aver preso in considerazione le prove degli studi clinici di Wyeth e degli studi post-marketing, non erano inclini a utilizzare RotaShield nei loro paesi. De Vos ritiene che il problema possa derivare dal fatto che un vaccino spesso suscita risposte immunitarie più forti nei bambini nei paesi sviluppati rispetto ai paesi in via di sviluppo, probabilmente a causa delle differenze nutrizionali. Wyeth ha condotto la maggior parte dei suoi studi clinici negli Stati Uniti e in Finlandia. Per questo motivo, i ministri della salute dei paesi in via di sviluppo non disponevano di informazioni affidabili per approvare l'uso di RotaShield nei propri paesi.

L'incontro dell'OMS è stato un ulteriore colpo per RotaShield, ma ha rappresentato un'opportunità per GSK. I funzionari dell'OMS hanno incontrato GSK subito dopo per chiedere all'azienda di sviluppare Rotarix sia per i paesi sviluppati che per quelli in via di sviluppo in parallelo. Non volevano che ciò che è successo con il vaccino di Wyeth - dove non c'erano dati per il mondo in via di sviluppo - si ripetesse, afferma Deborah Myers, direttore degli affari esterni e del governo e delle partnership pubbliche presso GSK Biologicals. Tale espansione rappresentava un mercato molto più ampio rispetto agli Stati Uniti e all'Europa, ma richiederebbe anche studi clinici più estesi e costi più elevati, e quindi un rischio finanziario maggiore. Il desiderio dell'OMS per il lancio di un vaccino a doppio binario è andato anche di fronte a quello che De Vos chiama lo sviluppo del vaccino classico, in cui le aziende introducono un nuovo vaccino nei paesi sviluppati a prezzi elevati, quindi vendono il vaccino ai paesi sottosviluppati a un costo ridotto.

L'introduzione simultanea di un vaccino nei mercati sviluppati e in via di sviluppo ha richiesto a GSK di adeguare il proprio modo di pensare, ma uno sviluppo esterno ha contribuito a rendere più fattibile l'economia di portare i vaccini nei paesi poveri. Le organizzazioni non governative (ONG) stavano diventando una forza economica sempre più potente nei paesi in via di sviluppo. La Fondazione Bill e Melinda Gates, per esempio, stava iniziando a dare importanti contributi, in particolare alla Global Alliance for Vaccines and Immunizations (GAVI), una partnership del settore pubblico-privato lanciata nel 2000 per promuovere l'uso diffuso dei vaccini. Questo afflusso di denaro ha rappresentato una spinta alle ONG esistenti e ad altri acquirenti di vaccini nei paesi in via di sviluppo, come i programmi di immunizzazione del governo e i settori privati ​​di vari paesi. (A dicembre 2004, GAVI aveva sborsato oltre $ 532 milioni per vaccini, forniture e supporto.) Nel 2003, GAVI ha annunciato che il rotavirus era una delle sue due priorità per i vaccini e ha seminato il suo programma di vaccini Rotavirus con $ 30 milioni.

Incoraggiata dal nuovo potere d'acquisto delle ONG, GSK ha completato gli studi clinici di fase II e di fase III per dimostrare l'efficacia del vaccino in Finlandia e in diversi paesi in via di sviluppo, tra cui Brasile, Messico e Venezuela. Tali prove sono state completamente finanziate da GSK. I risultati sono stati annunciati nell'ottobre 2004. Rotarix è stato efficace per l'85 percento nella prevenzione della diarrea grave indotta da rotavirus in Finlandia e per l'86 percento nei paesi dell'America Latina. GSK sta effettuando ulteriori prove in Sud Africa e Bangladesh con il supporto dell'OMS, del CDC e di altre agenzie per determinare l'efficacia di Rotarix in questi paesi impoveriti.

I risultati positivi in ​​America Latina hanno dato a Rotarix un futuro apparentemente brillante nei paesi in via di sviluppo, ma era imminente un altro aggiustamento di rotta. In una riunione pubblica nel settembre 2001, il Comitato consultivo nazionale sui vaccini ha discusso la dimensione del campione necessaria per eliminare la possibilità di un rischio di intussuscezione. Dopo l'incontro e alcune discussioni interne, la direzione di GSK ha deciso di capovolgere l'intero paradigma di sviluppo del vaccino classico, abbandonando il suo piano per fare introduzioni parallele negli Stati Uniti e nei paesi in via di sviluppo e concentrarsi esclusivamente su quest'ultimo. La società non approfondirà quanto detto alla riunione della FDA, ma GSK ha ancora intenzione di fare un'introduzione negli Stati Uniti dopo che procede nei paesi in via di sviluppo e in Europa, che spera possa approvare una licenza Rotarix entro l'inizio del 2006. GSK spera anche che la clinica le prove nei paesi in via di sviluppo alla fine aiuteranno a convincere la FDA della sicurezza del vaccino.

Arrivare al mercato
Nel luglio 2004, Rotarix è stato approvato per l'uso in Messico, dove un bambino su 50 è ricoverato per infezione da rotavirus, e GSK ha introdotto il vaccino nei mercati privati ​​del paese nel gennaio 2005. Ha iniziato fornendo i vaccini ai pediatri. Sebbene l'azienda non riveli i dati di vendita, sono in linea con le aspettative, afferma Pierrick Rollet, direttore della gestione del ciclo di vita. La società si aspetta inoltre che il governo messicano decida presto di includere il vaccino nel suo protocollo generale di vaccinazione. Dopo il Messico, GSK prevede di introdurre il vaccino in altri paesi dell'America Latina e dell'Asia quest'anno e il prossimo. Nel frattempo, è già concesso in licenza nella Repubblica Dominicana e in Kuwait, e GSK è in procinto di ottenerne le licenze in altri 25 paesi, secondo Myers.

Alla ricerca dell'apertura del mercato più ampio possibile per Rotarix, l'azienda sta facendo una danza complessa con le agenzie internazionali e le autorità sanitarie nazionali. L'obiettivo principale di GSK è far sì che GAVI approvi Rotarix per il finanziamento. Ma per farlo, GSK deve prima ottenere la benedizione dell'OMS, perché questo è un prerequisito per l'UNICEF per l'acquisto del vaccino, e l'UNICEF è l'organizzazione di approvvigionamento per GAVI. Una volta che il GAVI avrà approvato il vaccino, i singoli paesi possono presentare una richiesta per ricevere finanziamenti per l'acquisto del vaccino. Anche allora, il vaccino deve essere approvato per l'uso da parte di ciascun paese. Se il processo sembra complicato, è perché lo è. Questo è il primo vaccino [non precedentemente approvato per l'uso nei paesi sviluppati] che GAVI prenderà in considerazione per l'ammissibilità al finanziamento. Stanno cercando di decidere qual è il processo. Stiamo aspettando istruzioni su come procedere, afferma Myers.

In attesa di tali impegni, GSK prevede di introdurre il vaccino nei mercati privati. Indipendentemente dall'esito delle trattative con GAVI e altri, GSK è profondamente impegnata in Rotarix. Non possiamo permetterci di tirarci indietro ora. Penso che il grosso dell'investimento sia fatto, dice De Vos. In effetti, GSK ha recentemente completato un impianto di produzione da 450 milioni di euro (circa 550 milioni di dollari) in Belgio che produce principalmente Rotarix.

GSK non è solo nella sua ricerca. Merck ha continuato a sviluppare il suo vaccino contro il rotavirus quando RotaShield è stato ritirato dal mercato statunitense nel luglio 1999. Basato su un rotavirus bovino che, come RotaShield, è progettato per includere proteine ​​di superficie da ceppi di rotavirus umani predominanti, il vaccino di Merck ha ottenuto buoni risultati negli studi negli Stati Uniti. Stati Uniti e Finlandia. Merck spera di introdurlo negli Stati Uniti e in Europa quest'anno o il prossimo.

Resta da vedere il successo finale di Rotarix, ma Myers lo vede come un modello per il futuro di GSK e per il futuro dell'industria dei vaccini. Il lancio ha anche impartito lezioni a GSK sul modo migliore per portare un vaccino sul mercato nei paesi in via di sviluppo. Per cominciare, Myers ritiene che l'istruzione pubblica sia stata insufficiente in preparazione per l'introduzione del vaccino. La maggior parte delle madri capisce che i loro figli hanno la diarrea, ma non conoscono il rotavirus e l'impatto che il virus può avere sulla salute del loro bambino, dice. Con il senno di poi, GSK avrebbe anche avviato il processo di prequalificazione con l'OMS prima – prima di cercare le licenze nei singoli paesi – per evitare un ritardo dopo la concessione delle licenze.

Un modello emergente per il settore farmaceutico
GSK ha più di 25 prodotti in cantiere, un terzo dei quali sono per malattie che rappresentano un serio problema nei paesi in via di sviluppo, afferma Myers. Uno è un vaccino contro la malaria, che ha completato gli studi di prova di fase II in Mozambico nell'ottobre 2004. L'azienda sta conducendo prove per vedere come funziona quando somministrato con altri vaccini a bambini di età inferiore a uno, che sono i più sensibili. GSK spera di entrare negli studi critici di fase III alla fine del 2006 o all'inizio del 2007, che in caso di successo porterebbero il vaccino nei paesi in via di sviluppo nel 2009 al più presto. La società non può dire con certezza quale sarà la strategia per introdurre il vaccino contro la malaria, tuttavia, perché sta sviluppando il vaccino con i partner.

Tuttavia, Myers si aspetta che l'esperienza Rotarix venga ripetuta a GSK: abbiamo chiarito che questa strategia non è solo una tantum. Potrebbe essere una buona notizia per i paesi poveri. Il modello tradizionale di sviluppo di un farmaco o vaccino e di recupero dei costi nel mondo sviluppato prima di introdurlo più lontano mette in pericolo la maggior parte della popolazione mondiale. Myers si aspetta che altre aziende seguano l'esempio di GSK nell'introduzione rapida di vaccini e farmaci in aree trascurate. È qualcosa che sarà necessario e dobbiamo capire i problemi e gli ostacoli che devono essere superati per ottenere i vaccini il più rapidamente possibile alle persone che ne hanno bisogno, dice.

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