500.000 Regno Unito volontari

Se questi sforzi avranno successo, potrebbero rivoluzionare la natura della scoperta di farmaci e delle cure mediche. Nell'ultima manifestazione di questo sogno tecnologico, non è necessaria alcuna ipotesi di causalità della malattia. I ricercatori medici non hanno bisogno di speculare prima su quali percorsi biochimici sono coinvolti o quali proteine ​​sono responsabili, che è il modo laborioso in cui la medicina ora fa progressi. Invece, avrebbero semplicemente confrontato database di campioni genetici e registrazioni di malattie, impiegando operazioni di data mining computerizzate per trovare i geni causali e le variazioni genetiche all'opera. Individua i geni che predispongono gli individui alla malattia e avrai un'idea di quali meccanismi patologici sono all'opera e di come prevenirli o ripararli.

Lo stesso tipo di ricerca fornirebbe anche indizi su ciò che il tuo futuro medico ha in serbo per te: quali afflizioni hanno più o meno probabilità di farti soffrire; quali trattamenti, prodotti farmaceutici o misure preventive molto probabilmente scongiureranno la malattia o la cureranno; e forse anche come dovresti personalmente condurre la tua vita per massimizzare le possibilità di sopravvivere fino a tarda età. Sei geneticamente predestinato, ad esempio, a morire di infarto a 50 anni o a svanire lentamente a causa di insufficienza cardiaca a 90? Il cancro al seno o l'Alzheimer saranno il tuo destino? Schizofrenia o depressione? Diabete?

Questo sforzo è ciò che il genetista della Stanford University Neil Risch, per esempio, chiama il gioco finale della genetica umana. Certamente è il colpo migliore dei genetisti identificare i geni in gioco nei mali comuni dell'umanità. Se funziona, preannuncia una nuova era di cure mirate basate sull'informazione, in cui il profilo genetico identificherà i rischi di predisposizione alla malattia affrontati dagli individui e, se la malattia si verifica, consentirà di personalizzare la terapia in base alle esigenze del singolo paziente, ha scritto George Poste, ex capo scienziato per SmithKline Beecham (ora GlaxoSmithKline), sulla rivista Nature. E anche se non raggiunge obiettivi così elevati, può comunque fornire una nuova comprensione della natura delle malattie croniche comuni.

Nel gergo della genetica, la ricerca di geni che causano malattie è una ricerca del genotipo che spiega il fenotipo. Il genotipo sono le variazioni individuali nei tre miliardi di paia di basi del DNA e nelle decine di migliaia di geni che tutti condividiamo; è il nostro vero corredo genetico. Il fenotipo è il modo in cui quel DNA si manifesta fisicamente, in questo caso, come la suscettibilità alla malattia, o la progressione della malattia, o la suscettibilità della malattia stessa al trattamento, che probabilmente hanno una componente genetica. Il genotipo entra in una scatola nera della biologia umana e il fenotipo ne esce. A volte questa connessione è terribilmente deterministica, come è, ad esempio, con la malattia di Huntington o la fibrosi cistica, in cui una singola mutazione in un singolo gene significa che hai la malattia o contrarre la malattia. Nella stragrande maggioranza dei disturbi umani, tuttavia, la connessione è terribilmente vaga, come lo è con la personalità, l'intelligenza, l'eccellenza atletica o qualsiasi altro tratto complesso. Quando i genetisti usano la parola complesso, intendono che più di un gene è responsabile della condizione di un individuo, e probabilmente parecchi.

La sfida per il genetista è, a seconda di come la si guarda, un problema di segnale-rumore o un problema di ago nel pagliaio. Con decine di migliaia di geni nel pagliaio del genoma umano, come identificare quegli uno o due o 10 che giocano un ruolo in una particolare malattia?

È qui che tornano utili le famiglie numerose. Poiché tutti i membri condividono un'eredità genetica comune, è altamente probabile che qualsiasi malattia che si verifica in famiglia sia causata dagli stessi geni e dalle stesse mutazioni introdotte nel pool genetico della famiglia da un lontano antenato. Se riesci a trovare qualche centinaio di familiari con la malattia e qualche centinaio senza, puoi essere abbastanza sicuro che alla fine troverai la mutazione che è presente nel DNA dei membri affetti e assente nel DNA di quelli sani . Per i ricercatori, questo è molto più semplice della situazione in cui gli afflitti non sono imparentati, poiché in tal caso anche le cause genetiche possono essere non correlate e la variazione complessiva del DNA è così sconcertante che il segnale di eventuali geni che causano la malattia è sopraffatto dal rumore di fondo della variazione genetica.

All'inizio degli anni '80, i ricercatori si sono rivolti a grandi famiglie allargate ea una tecnologia nota come analisi di linkage per iniziare a cercare sistematicamente i geni portatori di malattie. Seguendo il modello dell'ereditarietà della malattia nelle famiglie numerose e collegando la presenza della malattia a marcatori genetici noti - regioni lunghe, ad esempio, in cui le lettere del DNA A e C si alternano ripetutamente - i genetisti potrebbero prima localizzare il gene che causa la malattia in un cromosoma specifico o regione cromosomica specifica. Avrebbero quindi impiegato una tecnica chiamata clonazione posizionale per setacciare il DNA vicino alla ricerca dei geni e infine identificare un particolare errore di ortografia che ha portato alla malattia. Le tecniche sono state sviluppate in una spettacolare serie di scoperte, afferma il genetista del MIT David Altshuler.

Ma il successo non è stato facile. Nancy Wexler, per esempio, iniziò la sua ricerca per l'Huntington nel 1979. Nel 1983, usando campioni di sangue inviati dal Venezuela, il suo collega James Gusella della Harvard Medical School aveva ristretto la posizione del gene di Huntington a una breve punta del cromosoma quattro che era solo un milione di paia di basi di lunghezza. Ci sono voluti altri 10 anni per identificare il gene all'opera e individuare la mutazione critica.

Da allora, i genetisti hanno identificato centinaia di geni che causano malattie, utilizzando metodi sempre più veloci per testare campioni di DNA, computer sempre più veloci e una nuova generazione di software per confrontare e contrastare le variazioni del DNA. L'unico avvertimento in questo notevole risultato è che praticamente ogni gene identificato, con poche eccezioni, è stato per una malattia causata da un singolo gene e da una singola mutazione. Queste sono malattie rare, come l'Huntington o la fibrosi cistica, perché l'evoluzione le seleziona fortemente. Quando i genetisti usavano le stesse tecniche per cercare le cause genetiche di malattie croniche comuni come le malattie cardiache e il cancro, il successo era considerevolmente più difficile da ottenere.

Che queste malattie comuni abbiano un certo grado di ereditarietà è innegabile. Ma l'ultimo decennio di studi per lo più negativi è una prova convincente che la genetica sottostante è davvero complessa. Può essere l'interazione di due o tre geni e varianti geniche che predispone un individuo a una specifica malattia cronica. Potrebbe essere considerevolmente maggiore, ciascuno dei quali ha un effetto minore sulla probabilità di contrarre la malattia o sull'eventuale esito.

Questa complessità rende estremamente difficile la ricerca di geni per malattie croniche. Se l'impatto di un qualsiasi gene è così piccolo, diciamo il cinque percento rispetto al 100 percento del gene dell'Huntington, allora seguire la connessione attraverso la scatola nera diventa molto più difficile in mezzo al rumore dei fattori ambientali e di altri geni. Potresti cercare una combinazione di tre o 10 o 100 geni, spiega Altshuler, ognuno dei quali potrebbe avere più mutazioni che potrebbero influenzare la malattia, e tutti collaborano con l'ambiente e forse con la casualità o il destino. Quindi le correlazioni saranno molto, molto più deboli. Significa che hai bisogno di strumenti diversi per aumentare la ricerca. In particolare, significa che devi guardare molte persone. Immagina se un gene causa la malattia; potresti guardare solo cinque o dieci famiglie, ognuna con molte persone, ed essere in grado di individuare la correlazione. I numeri non devono essere così grandi per creare un caso convincente. Se nessun singolo gene o mutazione spiegherà più del cinque o dieci percento della malattia, hai bisogno di centinaia o migliaia di persone.

In effetti, risolvere l'enigma sarebbe probabilmente impossibile se non per i recenti progressi nelle tecnologie informatiche e di laboratorio utilizzate per determinare i genotipi degli individui. Inoltre, il Progetto Genoma Umano fornisce ora una mappa degli interi tre miliardi di coppie di basi che costituiscono il genoma umano. Un passo necessario, dice Altshuler, è sapere cosa sono i geni e avere strumenti molto veloci ed efficienti per trovare variazioni e chiedere, questa variazione è correlata a una malattia? Ora il Progetto Genoma Umano fornisce un elenco di tutti i geni, e questo è fondamentalmente potenziante. Anche nel paradigma precedente, dove la malattia, come quella di Huntington, era causata da un singolo gene di grande impatto, dovevi trovare tutti i geni della regione locale, caratterizzarli e capire quale presentava la variazione. Ci vorrebbe un esercito di persone. Il Progetto Genoma Umano è arrivato e ha fatto molto di quel lavoro in anticipo.

Per le industrie farmaceutiche, i genetisti e i capitalisti di rischio, la sfida immediata è trovare una popolazione che fornisca un numero sufficiente di vittime della malattia, i dati clinici necessari per identificare con precisione la malattia e l'opportunità di prelevare campioni di DNA da tutte le persone coinvolte. Scegliere la popolazione giusta è una scelta di compromessi. Più grande è la popolazione, maggiore è la dimensione del campione e migliori sono le statistiche, ma più difficile e costoso diventa ottenere dati clinici accurati. Le grandi famiglie estese condivideranno probabilmente genotipi che causano malattie molto simili, il che rende più facile identificare i geni rilevanti, ma tali mutazioni o varianti geniche potrebbero essere specifiche della famiglia e rare in altre popolazioni.

Lo sforzo per raggiungere il giusto equilibrio tra questi compromessi ha portato i gruppi a varie strategie per impostare e sfruttare le informazioni contenute in grandi database medici. In contrasto con Newfound Genomics, alcuni hanno evitato di guardare popolazioni strettamente imparentate. La Genomics Collaborative con sede a Cambridge, MA sta, ad esempio, reclutando medici e permettendo loro di entrare nei pazienti in base alla malattia. Questa rete sta crescendo al ritmo di 7.000 nuovi pazienti ogni mese, afferma il CEO Michael Pellini. Alla fine, dice, l'azienda spera di avere dati sul genotipo e sul fenotipo di mezzo milione di pazienti, che rappresentano grandi popolazioni eterogenee.

Questo tipo di popolazione, sostiene Pellini, offrirà associazioni di malattie genetiche - e la diagnostica e i farmaci che potrebbero derivarne - con un'applicabilità a popolazioni grandi e diversificate. Pellini cita BRCA1, uno dei due geni associati al cancro al seno familiare. Quando il gene è stato identificato per la prima volta, dice, la gente pensava che sarebbe stato implicato in un numero molto significativo di donne con cancro al seno. Quando sono stati condotti studi di follow-up per convalidare tale associazione, ci si è resi conto che BRCA1 è effettivamente implicato in meno del 10% delle donne con cancro al seno. Uno dei motivi che si è verificato è che i ricercatori hanno iniziato con piccoli studi e con popolazioni omogenee. Pensaci. Se sviluppi una diagnostica basata su una popolazione, una cosa che sai è che è rappresentativa di quella popolazione. Non hai idea se sia rappresentativo di altre popolazioni. Il nostro obiettivo è ottenere la diagnostica che sia effettivamente rappresentativa di una popolazione molto ampia e, in definitiva, sviluppare terapie con lo stesso identico razionale.

Alla GlaxoSmithKline, la filosofia di lavoro di Allen Roses, che dirige il programma di genetica, è quella di scegliere le malattie, reclutare gli esperti mondiali su quelle malattie e poi lasciare che gli esperti reclutino i pazienti, prima da famiglie con una storia della malattia, e poi poi da quelli che sono conosciuti nel gergo come casi sporadici, quei casi isolati senza una storia familiare. GlaxoSmithKline sta costruendo otto reti genetiche cliniche, ciascuna per una diversa malattia cronica, e Roses stima che ogni rete costerà 8 milioni di dollari per i primi tre anni. Non è economico, dice. Non è un rendimento elevato elaborare i dati paziente per paziente, famiglia per famiglia, controllo per controllo. È la parte dello studio che nessuna tecnologia può eludere. È la parte più lenta. Ma quello che se ne ricava, se ci si impegna, sono i polimorfismi [variazioni genetiche specifiche] di geni specifici che non sono 'potrebbero essere', non 'potrebbero essere', non 'crediamo', ma sono clinicamente associata alla malattia.

Nonostante l'ottimismo, il boom della genomica della popolazione ha il potenziale per impantanarsi in due controversie distinte: una etica, l'altra scientifica. Il dibattito etico è stato acceso tre anni fa, quando l'ex professore di neurologia dell'Università di Harvard Kari Stefansson ha raccolto 12 milioni di dollari in capitale di rischio ed è tornato nella sua nativa Islanda per lanciare la genetica deCODE, con il sogno di estrarre il DNA islandese per i geni che causano malattie.

Per Stefansson, la popolazione islandese rappresenta una risorsa genetica incomparabile. Praticamente tutti i 280.000 abitanti discendono dai Vichinghi sbarcati alla fine del IX secolo. E questa popolazione consanguinea viene fornita con eccellenti cartelle cliniche a partire dal 1915. Di conseguenza, l'Islanda rappresenta una popolazione in cui trovare i geni che causano malattie sottostanti dovrebbe essere il più semplice possibile. In effetti, il potenziale in termini di nuovi farmaci è così grande che nel febbraio 1998 deCODE ha firmato un accordo con il colosso farmaceutico svizzero Roche che potrebbe potenzialmente valere 200 milioni di dollari in cinque anni.

La polemica, tuttavia, è scoppiata nella primavera del 1998 quando il millenario parlamento islandese ha preso in considerazione un disegno di legge che avrebbe concesso a deCODE il diritto di costruire un database nazionale di cartelle cliniche dell'intera popolazione islandese. Il disegno di legge ha dato a deCODE una licenza esclusiva di 12 anni per eseguire il database e vendere l'accesso a terzi, che includerebbe qualsiasi altro scienziato che potrebbe voler utilizzare i record.

Il disegno di legge è stato lanciato sulla comunità islandese come un fulmine a ciel sereno, afferma Einar Arnason, genetista delle popolazioni e biologo evoluzionista presso l'Università dell'Islanda. Arnason è anche vicepresidente di Mannvernd, l'Associazione degli islandesi per l'etica in scienza e medicina, costituita per opporsi al disegno di legge. Mentre l'atto è stato approvato dal parlamento islandese nel dicembre 1998, Mannvernd ne contesta la costituzionalità e annovera tra i suoi alleati l'Associazione medica islandese e una parte sostanziale dei medici della nazione.

I critici di DeCODE lo hanno attaccato su diversi fronti etici, accusandolo di fuorviare il pubblico islandese; giocando sul patriottismo islandese e sull'interesse nazionale, quando la società è costituita nel Delaware e sostenuta quasi esclusivamente da investitori statunitensi; e, come ha scritto sul New York Times il genetista dell'Università di Harvard Richard Lewontin, convertire la salute e lo stato genetico dell'intera popolazione in uno strumento per il profitto di una singola impresa.

Le critiche specifiche sono tre: primo, che deCODE avrà diritti esclusivi sui dati nel database delle cartelle cliniche, mentre altri scienziati, anche islandesi, dovranno farsi strada; in secondo luogo, che la società potrebbe non essere in grado di proteggere adeguatamente la privacy delle persone i cui dati vengono inseriti nel database; e terzo, e più controverso, che il database deCODE funziona sulla base del consenso presunto piuttosto che sul consenso informato. In altre parole, piuttosto che chiedere in anticipo alle persone se desiderano partecipare, deCODE ha diritto all'archiviazione di tutti coloro che non rinunciano compilando un modulo e inviandolo alle autorità competenti.

Il deCODE imbroglio ha quasi da solo reso la questione etica un obiettivo primario nel campo emergente della genomica delle popolazioni. Come sottolinea l'etica medica come il professore di legge di Stanford Henry Greely, la ricerca genetica è cresciuta con studi familiari, in cui le famiglie coinvolte hanno un ovvio incentivo a partecipare. Vogliono trovare qualcosa per aiutare se stessi, i loro figli, i loro nipoti, dice. Non si preoccupano di chi fa soldi e finiscono per avere relazioni molto strette con i genetisti. Ora che la ricerca si sta spostando su intere popolazioni, dice Greely, i ricercatori non hanno alcun contatto con nient'altro che uno e zero o forse un po' di DNA estratto. Questioni come se i partecipanti debbano essere informati o meno dei risultati che si riferiscono direttamente alla loro salute, e anche se dovrebbero beneficiarne finanziariamente, devono essere risolte con attenzione in anticipo.

Se non altro, la controversia in corso su deCODE ha gli altri attori della genomica della popolazione che strombazzano le loro politiche etiche e in che modo differiscono da quelle di deCODE. UmanGenomics, ad esempio, è stata fondata nel 1999 per commercializzare le informazioni genetiche da una banca di 15 anni di campioni biologici prelevati dalla maggior parte della popolazione della contea di Vterbotten, nel nord della Svezia. Sune Rosell, un ex farmacologo del Karolinska Institute e ora presidente di UmanGenomics, spiega che tre livelli di consenso informato sono coinvolti nello sforzo, dal livello individuale (un modulo di consenso informato viene firmato prima che qualcuno doni campioni di sangue) a un livello sociale (tutti i progetti devono essere approvati da un consiglio etico regionale) e a livello comunitario (i rappresentanti della contea fanno parte del consiglio di amministrazione dell'azienda). Inoltre, afferma Rosell, mentre la società è di proprietà privata, il 51 percento delle azioni è detenuto dalla contea e dalla locale Università di Umea.

In Gran Bretagna, il Wellcome Trust e il Medical Research Council governativo stanno progettando di creare la raccolta biomedica della popolazione del Regno Unito per collegare campioni di DNA, cartelle cliniche e dettagli sullo stile di vita di 500.000 volontari. Il progetto è stato approvato per il finanziamento, ma l'unico lavoro significativo finora, afferma il project leader Tom Meade, che dirige anche l'unità di epidemiologia e assistenza medica del Medical Research Council, è stata una grande consultazione pubblica su tutte le questioni di rassicurante persone sulla riservatezza e sull'ottenimento del consenso informato. E assicurarsi che le persone capiscano di cosa si tratta.

Negli Stati Uniti, l'opposizione pubblica ha già affondato almeno un'impresa. La Boston University, che gestisce il famoso Framingham Heart Study, ha recentemente fondato Framingham Genomic Medicine, una società privata ( vedere Cartelle cliniche, Inc ., TR luglio / agosto 2000 ); il piano era di generare un database che collegasse 52 anni di cartelle cliniche meticolosamente dettagliate dal Framingham Heart Study ai dati sul genotipo, che i ricercatori di Framingham hanno iniziato a raccogliere alla fine degli anni '80. L'azienda sperava quindi di commercializzare l'accesso al database come risorsa per le aziende farmaceutiche e altri accademici. Nel dicembre 2000, però, l'università decise di far fuori l'azienda quando non riusciva a fare passi avanti sulle questioni etiche - in particolare, il fatto che lo studio fosse stato finanziato nei decenni dal governo federale e che gli accademici avessero sempre avuto accesso a le informazioni a titolo gratuito.

Accanto alle intricate questioni etiche, la controversia scientifica è semplice: un dibattito tra ottimisti e pessimisti, con la maggior parte della comunità che cade da qualche parte nel mezzo. I pessimisti sostengono che è improbabile che la natura genetica delle malattie croniche, che si tratti di asma, malattie cardiache o diabete, sia abbastanza semplice da poter essere chiarita dagli studi di associazione. E se il numero di geni è grande e l'effetto di ciascun gene è piccolo, o se più geni conferiscono tratti simili, ad esempio resistenza alle malattie cardiache o al cancro, è probabile che gli studi rilevino poco o nulla di reale, o, almeno, niente di reale e utile.

Gli ottimisti, d'altra parte, scommettono che due o tre o una manciata di geni giocano un ruolo abbastanza grande in molte malattie croniche che la ricerca li troverà. Anche gli ottimisti, tuttavia, riconoscono che affinché gli studi sulla popolazione trovino geni che causano malattie, il numero di geni responsabili della suscettibilità a una particolare malattia comune deve essere relativamente basso. (Anche se dove ce n'è solo uno, gli studi familiari fino ad oggi dovrebbero averlo portato alla luce.) Quanti più di uno è la domanda. C'è molto spazio tra l'uno e l'infinito, afferma Risch di Stanford.

E più lontana è la risposta, meno successo avranno questi studi di associazione. Come sottolinea Risch, l'unico modo per scoprire da che parte ha ragione è fare la ricerca scientifica su cui scommettono le aziende di genomica. Non so cos'altro possiamo fare in termini di genetica umana per cercare di trovare geni per malattie comuni, afferma Risch. La maggior parte delle persone crede che ci sia una componente genetica in queste malattie. Se si scopre che ci sono troppi geni e gli effetti sono troppo modesti, questo lo ucciderà. Ma non c'è modo di saperlo in questo momento, e non vedo alcun motivo per non essere ottimista. Questo non ha funzionato affatto, non con uno sforzo d'immaginazione.