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Il sistema immunitario offre importanti indizi sulla schizofrenia
Vincendo una rara intuizione sulla causa della schizofrenia e sui possibili modi per curarla, gli scienziati di Boston affermano di aver identificato un percorso biochimico che contribuisce alla malattia alterando le connessioni tra le cellule cerebrali.
Il legame tra la schizofrenia e una proteina chiamata componente del complemento 4, o C4, è stato scrupolosamente stabilito combinando uno screening genetico di oltre 65.000 persone con risultati di laboratorio nei topi e analisi di 700 campioni di cervello post mortem. I ricercatori hanno affermato di ritenere che la proteina svolga un ruolo nel segnalare quali connessioni tra i neuroni dovrebbero essere potate o rimosse, mentre il cervello si sviluppa dopo l'infanzia.
Ciò suggerisce un possibile modello per la schizofrenia che dà un senso a una serie di osservazioni sulla malattia che in precedenza sembravano disconnesse, afferma Steven A. McCarroll, direttore della genetica presso lo Stanley Center for Psychiatric Research del Broad Institute e autore senior dell'articolo, che è stato pubblicato oggi da Natura .
I ricercatori effettuano studi genetici per rintracciare la causa della schizofrenia presso il Broad Institute di Cambridge, nel Massachusetts.
Gli scienziati si sono a lungo interrogati sul motivo per cui la schizofrenia colpisce nella tarda adolescenza o nella prima età adulta, mandando in psicosi individui precedentemente ad alto funzionamento e spesso lasciandoli con deficit cognitivi devastanti. Sebbene la causa della schizofrenia sia sconosciuta, un numero crescente di prove ha dimostrato che la sua insorgenza è solitamente accompagnata dalla massiccia perdita di sinapsi, le connessioni microscopiche tra le cellule cerebrali.
Tyrone Cannon, professore di psicologia e psichiatria alla Yale University che studia la schizofrenia e non è stato coinvolto nella ricerca, ha definito il documento un grande passo avanti perché aiuta a collegare i risultati della genetica della schizofrenia, che sono molto complessi, ai risultati su quali potrebbero essere i problemi neurali alla base della schizofrenia.
Il lavoro è iniziato quattro anni fa, ispirato da documenti che tre consorzi di tutto il mondo hanno pubblicato nel 2009. Questi hanno confrontato le differenze di DNA tra i genomi di persone con schizofrenia e i genomi di persone senza la malattia. Tutte e tre le analisi hanno indicato una fascia di patrimonio genetico costituito da centinaia di geni situati sul braccio corto del cromosoma 6 e associati al sistema immunitario. All'inizio, i genetisti non erano in grado di discernere alcun modello reale nei dati. Parte del motivo, dice McCarroll, era che non c'erano una o due differenze nel DNA che da sole sembravano essere costantemente associate a un aumento del rischio per la malattia.
Dopo aver eliminato tutte le spiegazioni convenzionali, dice McCarroll, il suo dottorando Aswin Sekar alla fine ha identificato un possibile schema: molte delle variazioni del DNA sembravano influenzare la quantità di un tipo specifico di proteina C4 presente nelle sinapsi del cervello. E più C4 era presente, maggiore era il rischio di sviluppare la schizofrenia. Esistono molte forme di C4, ognuna con un diverso livello di rischio, e quella complessità di fondo era ciò che aveva fatto sembrare scientificamente un problema così difficile, dice McCarroll.
McCarroll afferma che alcune versioni del gene C4 sembrano aumentare il rischio delle persone di sviluppare la schizofrenia dal 27 al 50 percento.
Ma qual è il ruolo biologico del C4 nel cervello? L'indizio genetico sarebbe stato del tutto sconcertante, dice McCarroll, se non fosse stato per l'innovativo lavoro del 2007 di Beth Stevens, che oggi gestisce un laboratorio al Boston's Children's Hospital. Il gene C4 partecipa a quella che è conosciuta come la cascata del complemento, un processo mediante il quale il sistema immunitario contrassegna tumori, virus o cellule umane morenti per l'eliminazione e la rimozione. Ciò che Stevens, insieme al biologo di Stanford Ben Barres, ha scoperto è che la cascata del complemento svolge anche un nuovo ruolo nello sviluppo del cervello all'inizio della vita. In particolare, il sistema aiuta a potare le connessioni sinaptiche non necessarie o non utilizzate, scolpendo il cervello in una struttura più efficiente. Stevens ha dimostrato che le molecole del complemento fungevano da segnale mangiami, richiamando minuscole cellule nel cervello note come microglia per convergere su sinapsi inutilizzate e potarle via.
Dopo che Sekar e McCarroll hanno rintracciato le mutazioni della schizofrenia in C4, si sono messi in contatto con Stevens, il cui laboratorio è dedicato allo studio della microglia, ei due laboratori hanno iniziato a tenere riunioni settimanali congiunte. Lavorando con modelli murini, hanno presto dimostrato che C4 aveva anche un ruolo nella potatura sinaptica nel cervello dei topi in via di sviluppo. La loro teoria ora è che livelli eccessivi della proteina potrebbero portare a una potatura eccessiva e al diradamento del tessuto cerebrale che sembra coincidere con il peggioramento dei sintomi della schizofrenia, come gli episodi psicotici. Cannon afferma che la psicosi è probabilmente causata dalla perdita di tessuto nelle regioni della corteccia prefrontale che aiutano gli individui a stabilire il flusso di informazioni e identificare se gli stimoli che stanno vivendo provengono dal mondo esterno o dalla loro stessa testa.
Cannon afferma che il nuovo studio è importante per aver preso un indizio da uno schermo genetico, aggiunto prove da animali e quindi correlato i dati a ciò che si sa sui pazienti schizofrenici. La schizofrenia è una di quelle condizioni che sfuggono a qualsiasi spiegazione rispetto a qualsiasi gene, dice. Il nuovo risultato, tuttavia, suggerisce modi per integrare ciò che accade in diverse regioni del cervello, percorsi e sistemi di trasmissione. Sembra compatibile con la visione generale che molti diversi tipi di mutazioni si aggregheranno insieme per guidare qualcuno verso un effetto soglia che potrebbe comportare una segnalazione immunitaria eccessivamente aggressiva e una perdita di materia grigia, dice.
Steven E. Hyman, direttore dello Stanley Center for Psychiatric Research ed ex direttore del National Institute of Mental Health degli Stati Uniti, ha definito il documento un punto di riferimento e ha notato che inizia a suggerire potenziali percorsi verso le terapie. Servono urgentemente nuovi farmaci. La schizofrenia è attualmente trattata con farmaci antipsicotici che aiutano a fermare le allucinazioni ma non fanno molto per gli altri sintomi, inclusi scarsi processi decisionali e problemi di memoria (vedi Shining a Light on Madness).
Nei prossimi mesi, affermano i ricercatori del Broad Institute, continueranno a seguire i nuovi indizi, utilizzando piccoli organoidi cerebrali derivati da cellule staminali e modelli animali per cercare altre varianti genetiche che potrebbero contribuire alla malattia, e inizieranno a pensare a possibili strategie terapeutiche.
Non sarà una cosa facile modificare la potatura sinaptica, osserva Hyman, perché nemmeno la potatura inferiore non sarebbe così buona.