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Il risolutore di problemi
Cancro. Diabete. Malattia del fegato. Se c'è una sfida di bioingegneria, Robert Langer, ScD '74, è pronto ad affrontarla. 21 aprile 2015
Quando Robert Langer completò il dottorato in ingegneria chimica nel 1974, ricevette circa 20 offerte da compagnie petrolifere e chimiche, di cui quattro dalla Exxon. Molti dei suoi coetanei sono andati a lavorare nel settore, ma quando si è confrontato con la possibilità di una vita professionale dedicata ad aumentare la resa del petrolio di una frazione di un percento all'anno, ha esitato. Non voglio insultare quelle aziende, dice, ma speravo di avere un impatto maggiore sulla vita delle persone. Dopo una lunga ricerca di lavoro, ha accettato una posizione post-dottorato a bassa retribuzione presso il Children's Hospital di Boston, nel laboratorio del famoso chirurgo e ricercatore medico Judah Folkman.
Ero l'unico ingegnere in tutto il posto, dice. Ovunque mi girassi, vedevo problemi medici che potevo risolvere con l'ingegneria. Quel lavoro si è evoluto in collaborazioni permanenti e ha gettato le basi per nuovi approcci alla fornitura di farmaci che curano il cancro, il diabete, le malattie del fegato e molte altre condizioni. È stato il momento cruciale della mia carriera, dice Langer, che ora supervisiona uno dei più grandi laboratori del MIT, brulicante di oltre 150 chimici, biologi, medici, ingegneri e imprenditori in erba, più altri 30-50 studenti UROP ogni semestre. Il David H. Koch Institute Professor presso il MIT, ha più di 1.000 brevetti rilasciati o in attesa di brevetto in tutto il mondo, ha concesso in licenza o in sublicenza la tecnologia a oltre 300 aziende e ha contribuito a fondare più di due dozzine di startup tecnologiche.
Per i suoi colleghi, l'impatto del lavoro di Langer è chiaro. Per me, Bob è il più grande ingegnere chimico del nostro tempo, dice Mark Davis, professore di ingegneria chimica al Caltech. Non c'è dubbio che a causa di Bob, l'ingegneria chimica ora gioca un ruolo importante in medicina.
Un ingegnere medico
Poco nei primi anni di vita di Langer avrebbe previsto questa celebrità. È nato ad Albany, New York, dove suo padre possedeva un negozio di liquori. Ha giocato a basket e baseball e ha giocato con una chimica ambientata nella cantina dei suoi genitori, facendo cambiare colore alle soluzioni e producendo gomma. Ero un ragazzo abbastanza normale, dice. Ho avuto problemi a stare fermo a scuola. Ma gli piacevano la matematica e le scienze e continuò a studiare ingegneria chimica alla Cornell e poi, a livello universitario, al MIT. Dal 1971 al 1972, mentre conseguiva il dottorato, lavorò anche in una scuola alternativa per adolescenti a rischio, la Group School. Ero molto più entusiasta della scuola che della mia ricerca di dottorato, confessa, aggiungendo che ha sempre amato insegnare per l'effetto diretto che potrebbe avere sul futuro degli studenti.
Pioniere della somministrazione mirata di farmaci, Robert Langer ha vinto più di 220 importanti premi, tra cui il Queen Elizabeth Prize for Engineering 2015.
Quando Langer è arrivato al Children's Hospital, Folkman stava cercando di isolare i composti che avrebbero ostacolato la crescita dei vasi sanguigni, nota come angiogenesi. L'idea era che tali composti potessero contrastare i tumori, che richiedono un grande afflusso di sangue per crescere. La prima sfida, tuttavia, era identificare gli inibitori dell'angiogenesi. Folkman credeva che potessero essere trovati nella cartilagine, che non contiene vasi sanguigni. Ma gli esperimenti con la cartilagine di coniglio, da un piccolo numero di animali in laboratorio, non avevano prodotto materiale sufficiente per i test.
Quindi è toccato a Langer, il nuovo ingegnere, aiutare a capire quali sostanze avrebbero funzionato e quindi aumentare. Trovò un impianto di confezionamento della carne a South Boston dove i macelli locali inviavano ossa di vacca, e riuscì a procurarsi grandi quantità visitando tre volte alla settimana. Dopo aver riportato le ossa al Children's Hospital, ha separato la cartilagine e ne ha purificato un centinaio di composti. Tuttavia, non è stato facile determinare se qualcuno di loro avrebbe avuto un potenziale come farmaci contro il cancro. I membri del laboratorio speravano di testarli contro i tumori negli occhi dei conigli, dove lo sviluppo dei vasi sanguigni sarebbe stato immediatamente evidente. Ma sono rimasti bloccati su come, esattamente, fornire le molecole. Il risultato di Langer è stato quello di sviluppare polimeri biocompatibili che potessero essere impiantati in sicurezza negli animali e rilasciare gradualmente i composti desiderati. Ciò consentirebbe ai ricercatori di valutare il loro impatto sulle cellule tumorali nel tempo.
A quel tempo, la maggior parte dei chimici dubitava che molecole relativamente grandi come le proteine si sarebbero mosse attraverso i polimeri solidi, qualunque fosse la loro composizione. Pensavano che fosse come chiedere alle persone di attraversare i muri, dice Langer. Ma lo ha reso possibile creando polimeri con pori piccoli e interconnessi. Mentre il farmaco prendeva il suo percorso tortuoso e tortuoso attraverso questi pori verso la superficie, poteva controllare la velocità con cui veniva rilasciato. Ciò ha consentito a Langer e ai suoi colleghi di testare gli effetti prolungati dei potenziali inibitori dell'angiogenesi sulla crescita dei vasi sanguigni attorno ai tumori. Oggi sono sul mercato numerosi inibitori dell'angiogenesi, tra cui Avastin, Nexavar e Votrient, e combattono il cancro ostacolando la crescita dei vasi sanguigni, proprio come previsto da Folkman.
Ripensare la somministrazione dei farmaci
Nel 1984, un neurochirurgo di nome Henry Brem, che aveva anche lavorato nel laboratorio di Folkman, si interrogava sul trattamento del cancro al cervello con il rilascio diretto e locale di farmaci. Ho pensato che forse il motivo per cui la chemioterapia ha fallito fosse che non veniva somministrata correttamente al cervello, dice Brem. Ha chiesto a Langer, che era entrato a far parte del MIT nel 1978 come assistente professore, dei suoi progressi nel rilascio controllato di grandi molecole come gli inibitori dell'angiogenesi. I due iniziarono a collaborare a un nuovo sistema: un wafer polimerico che poteva essere caricato con farmaci e impiantato nel cervello vicino ai tumori. La sfida chiave, dice Langer, era che non volevano che questo wafer diventasse semplicemente spugnoso e si sfaldasse; piuttosto, volevano che si dissolvesse costantemente come una saponetta, rilasciando nel tempo il suo carico terapeutico. Il prodotto che ha dato origine al lavoro di Langer e Brem è stato approvato dalla Food and Drug Administration nel 1996 ed è stato ampiamente utilizzato in aggiunta alla chirurgia cerebrale per i pazienti con glioblastoma, una forma mortale di cancro al cervello. Storicamente, la neurochirurgia consisteva nel rimuovere le cose dal corpo, afferma Brem, che ora è direttore di neurochirurgia presso la Johns Hopkins University School of Medicine. Ma Bob ci ha permesso di cambiare il paradigma, in modo da impiantare anche cose benefiche.
Il presidente Obama ha scambiato e-mail sulle linee di cellule staminali con Langer nel 2006; nel 2013 gli ha conferito la Medaglia Nazionale della Tecnologia e dell'Innovazione.
All'inizio degli anni '90, Langer si interessò alle tecniche di fabbricazione dei microchip utilizzate nell'elettronica. Pensava che questi metodi potessero essere utilizzati anche per realizzare dispositivi impiantabili in grado di rilasciare farmaci. (scherza sul fatto di aver visto un programma televisivo sulla microelettronica e ha pensato, come sempre, che qualsiasi cosa nuova e interessante dovesse avere rilevanza per la somministrazione di farmaci.) Lavorare con lo studente laureato John Santini, PhD '99 (ora CEO di ApoGen Biotechnologies) e Michael Cima, professore di scienza dei materiali e ingegneria, Langer ha sviluppato un microchip con minuscoli pozzetti che potevano essere riempiti con un farmaco e quindi sigillati con un sottile cappuccio di metallo. Una volta impiantato il dispositivo nel corpo, il cappuccio poteva essere rimosso tramite telecomando, consentendo il rilascio di tutto ciò che si trovava all'interno. Nel 1999 Langer e Cima hanno fondato MicroCHIPS (ora denominata Microchips Biotech) per sviluppare la tecnologia.
Nel 2012 loro pubblicato i risultati di un piccolo studio clinico in cui hanno impiantato microchip carichi di un ormone chiamato ormone paratiroideo (PTH) in pazienti con osteoporosi. Per un periodo di quattro mesi, hanno utilizzato il telecomando per rilasciare l'ormone dai microchip negli impulsi quotidiani. Langer e Cima hanno scoperto che il dispositivo funzionava così come le iniezioni quotidiane nel trattamento dell'osteoporosi, sembrava non causare infiammazione (una potenziale preoccupazione per qualsiasi dispositivo impiantato) ed era più facile da somministrare rispetto ai farmaci autoiniettati, e quindi più probabile che venissero somministrati affatto. Ora sono al lavoro su un processo più lungo.
I potenziali usi dei dispositivi elettronici impiantati per fornire terapie sono quasi inimmaginabilmente ampi. Creiamo queste tecnologie di base e onestamente non conosco tutte le cose per cui potrebbero rivelarsi utili, afferma Langer, che è stato nominato Professore dell'Istituto - la più alta onorificenza del MIT - nel 2005. Brem afferma di poter immaginare un giorno usando i microchip per i malati di cancro al cervello. In uno scenario, i pazienti potrebbero ricevere dispositivi caricati con chemioterapia durante il loro intervento chirurgico iniziale. Poi lungo la strada, se il cancro si fosse ripresentato, il farmaco potrebbe essere rilasciato nel cervello tramite telecomando. Ciò consentirebbe un trattamento locale diretto senza richiedere una procedura invasiva aggiuntiva, afferma Brem. La Bill and Melinda Gates Foundation ha anche contattato Langer per la creazione di dispositivi con microchip per rilasciare la contraccezione ormonale. Questi chip rimarrebbero nel corpo delle donne per 16 o 17 anni, ma potrebbero essere accesi e spenti in modalità wireless. Finora, dice Langer, il suo team ha creato prototipi ma non ha ancora iniziato la sperimentazione umana. Sono già in uso forme di contraccezione a lunga durata d'azione, comprese le versioni impiantate sotto la pelle. Ma i prodotti attuali non possono essere accesi e spenti quando sono all'interno del corpo e mentre alcuni IUD possono funzionare fino a 12 anni, nessuno dei prodotti impiantati dura più di qualche anno.
Naturalmente, la prospettiva di impiantare una fornitura concentrata di ormoni o altri farmaci per 17 anni nel corpo di una persona non è priva di rischi. I medici potrebbero diffidare dell'uso del dispositivo, pensando che se accade qualcosa di traumatico come un incidente automobilistico o un autobus, potrebbe esserci un rilascio massiccio del composto, afferma Dennis Ausiello, direttore del Center for Assessment Technology and Continuous Health al Massachusetts General Hospital, che ha servito con Langer in diversi comitati consultivi scientifici. Ma il sistema è progettato per rilasciare composti solo in risposta a un segnale elettrico e Cima osserva che il suo condensatore immagazzina solo energia sufficiente per aprire un singolo serbatoio. L'impatto necessario per aprire fisicamente tutti i serbatoi sarebbe abbastanza grande da causare traumi enormi, dice. Non credo che il tuo problema sia la droga a quel punto.
Un approccio nanotecnologico
Nel laboratorio di Langer oggi, studenti e ricercatori stanno lavorando su un'altra forma di somministrazione di farmaci, questa che coinvolge le nanoparticelle. Contro una parete, diversi frullatori scintillanti fanno roteare insieme polimeri liquidi e farmaci disciolti. Mentre questi materiali ruotano, interagiscono come olio e aceto agitati insieme nel condimento per l'insalata, creando un'emulsione: minuscole goccioline di polimero si formano spontaneamente, una droga intrappolata all'interno di ciascuna. Dall'altra parte del corridoio, un altro ricercatore utilizza una tecnica diversa, lavorando con chip microfluidici fatti di plastica incisa. Ognuno ha diversi canali, con ingressi da un lato e un'uscita dall'altro. Usando una pipetta, il ricercatore aggiunge un farmaco acquoso a un ingresso e lipidi a un altro. Mentre queste sostanze si muovono lungo il canale, creste e protuberanze sul suo fondo le fanno mescolare in modo tale che il lipido formi goccioline che incapsulano il farmaco. In entrambi questi approcci, l'obiettivo è produrre nanoparticelle in grado di proteggere i composti terapeutici che il sistema immunitario altrimenti attaccherebbe. (Langer e altri hanno dimostrato che le particelle contenenti determinate sostanze chimiche, come il polietilenglicole, hanno questo effetto protettivo.) Modificare la chimica di superficie delle nanoparticelle con proteine specifiche o altre molecole aiuta a dirigerle verso il sito in cui sono necessarie.
Sezione trasversale del polimero a rilascio controllato di Langer senza farmaco (in alto), caricato con un farmaco di prova (al centro) e un anno dopo, quando il farmaco è stato rilasciato.
Il team di Langer ha lavorato per molti anni su una serie di progetti di nano-incapsulamento. In uno, si sono concentrati sugli acidi nucleici chiamati piccoli RNA interferenti, o siRNA, che possono impedire la produzione di proteine specifiche impedendo la traduzione dell'RNA messaggero. Si ritiene che l'approccio, chiamato interferenza dell'RNA, abbia un grande potenziale in medicina, ma le piccole molecole di RNA devono prima superare il sistema immunitario. Il team di Langer ha scoperto come proteggerli in minuscole sfere a base di lipidi che potrebbero eludere un attacco immunitario. Oggi, l'azienda Alnylam (per la quale Langer ha servito come consulente scientifico sin dalla sua fondazione nel 2002) sta testando la tecnologia in studi clinici in fase avanzata. Tra le altre cose, sta studiando se una tecnologia correlata che fornisce molecole di siRNA al fegato può trattare una forma di malattia epatica ereditaria.
In un altro progetto, Langer e Omid Farokhzad, ora alla Harvard Medical School, hanno progettato nanoparticelle le cui dimensioni, forma e molecole di superficie hanno permesso loro di colpire particolari tessuti e cellule con maggiore precisione di quanto fosse stato possibile in precedenza, mentre volavano ancora sotto il radar del sistema immunitario . Nel 2007, Langer e Farokhzad hanno cofondato la società Bind Therapeutics, che attualmente sta conducendo studi sull'uomo per testare il modo in cui le nanoparticelle forniscono farmaci chemioterapici ai tumori.
Oltre il cancro
Il laboratorio di Langer occupa più di mezzo piano nell'edificio di sette piani che ospita il Koch Institute for Integrative Cancer Research del MIT. Ma il piccolo esercito di ricercatori che lavora per lui - Langer pensa che potrebbe essere il più grande laboratorio di bioingegneria del mondo accademico - non si limita a pensare solo al cancro e Langer si affretta a sottolineare la più ampia rilevanza del lavoro del gruppo. Sono stato un creatore di tecnologia, piuttosto che pensare a una malattia specifica, dice. In questo momento, ad esempio, il suo laboratorio sta lavorando a diversi progetti legati al diabete. I ricercatori hanno cercato a lungo di trapiantare cellule pancreatiche che producono insulina in pazienti con diabete di tipo 1, che distrugge le cellule produttrici di insulina del corpo. Storicamente, però, il sistema immunitario ha attaccato le nuove cellule, riducendone rapidamente i benefici. Sebbene l'idea di incapsulare le cellule trapiantate per proteggerle non sia nuova, nella pratica si è rivelata impegnativa. Con il supporto della JDRF (precedentemente chiamata Juvenile Diabetes Research Foundation), Langer e il professore di ingegneria chimica del MIT Daniel Anderson hanno sviluppato materiali nuovi e modificati che potrebbero essere più efficaci nel contrastare un attacco immunitario. Non abbiamo ancora pubblicato molto su di esso, dice Langer, ma presto ci saranno dei documenti.
Altrove, nel suo vasto laboratorio, un grande robot aiuta a creare nuovi polimeri da componenti che i ricercatori mescolano e abbinano. In un'altra stanza, un folto gruppo di scienziati sta lavorando con le cellule staminali. Nella ricerca supervisionata da Langer e Jeff Karp, un membro della facoltà dell'Harvard-MIT Health Sciences and Technology Program, sperano di creare nuovi substrati per la crescita di cellule staminali, indagare come le superfici di tali substrati influenzano il comportamento delle cellule e si sviluppano meglio modi per espandere le popolazioni di cellule staminali, in particolare con le cellule staminali intestinali, che secondo Langer i ricercatori possono utilizzare per testare potenziali farmaci, tra le altre applicazioni. Chiedi a uno qualsiasi dei ricercatori che si affrettano da una stanza all'altra o da una panchina per controllare quali malattie i loro progetti potrebbero aiutare ad affrontare, e le risposte vanno dal cancro al diabete, dalle malattie cardiache a tutto quanto sopra. Langer ha anche affrontato problemi quotidiani come i capelli crespi (è cofondatore di Living Proof, che porta l'alta tecnologia ai prodotti di bellezza) e ha sviluppato un rivestimento per batterie a bottone che impedirà loro di fuoriuscire e causare ustioni se vengono ingerite accidentalmente.
Affrontare grandi problemi
Il curriculum di Langer (una versione del suo CV è di 96 pagine, a spaziatura singola) e l'enorme reputazione ispirano sicuramente le legioni di dottorandi, studenti e altri ricercatori che gravitano verso di lui da tutto il mondo. Membro della National Academy of Sciences e della National Academy of Engineering, è autore di oltre 1.300 articoli e ha vinto numerosi premi, tra cui la National Medal of Science, la National Medal of Technology and Innovation e il Charles Stark Draper Award , a lungo considerato l'equivalente del Premio Nobel per gli ingegneri. A febbraio ha aggiunto il Queen Elizabeth Prize for Engineering, del valore di un milione di sterline. Polaris Venture Partners stima che la ricerca del suo laboratorio abbia colpito più di due miliardi di persone.
Allo stesso tempo, è notoriamente accessibile e risponde, spesso in pochi minuti, alle e-mail di studenti, colleghi e giornalisti. Dopo aver insegnato numerosi corsi di ingegneria e biotecnologie (tra cui Ingegneria Chimica Integrata, meglio conosciuta come 10.361, che ha insegnato per 23 anni), ora tiene lezioni come ospite da due a cinque volte a settimana nelle classi di altri professori e continua a condurre un seminario chiamato Applicazioni biomediche dell'ingegneria chimica. Ed è volubilmente orgoglioso dei suoi studenti, molti dei quali hanno intrapreso carriere di buon auspicio nell'industria e nel mondo accademico. Non ho ancora capito come funziona il suo cervello, ma ha una straordinaria capacità di sapere cosa stanno facendo tutti, dice il postdottorato Mark Tibbitt. Ti passerà in corridoio e ti farà una domanda specifica su cosa sta succedendo nel tuo lavoro o nella tua vita. È straordinario per un laboratorio così grande.
L'atteggiamento di Langer, aggiunge Tibbitt, è che con un sacco di risorse e un grande gruppo di persone provenienti da una ricca gamma di background, il suo laboratorio è in grado di dire: troviamo i grandi problemi e li affrontiamo. La chiave è dare a quelle persone la libertà di esplorare. Nel caso di Tibbitt e del collega postdoc Eric Appel, quella libertà li ha portati a sviluppare un idrogel autorigenerante composto da nanoparticelle (sviluppato nel laboratorio Langer) che può essere caricato con farmaci per il rilascio controllato; poiché si riprende dallo stress fisico, il gel può essere iniettato in diverse parti del corpo, fornendo un serbatoio locale da cui i farmaci possono essere rilasciati in modo controllato. Stanno perseguendo applicazioni per pazienti con degenerazione maculare (che ora fanno affidamento su iniezioni frequenti) e coloro che hanno avuto attacchi di cuore e potrebbero trarre beneficio da un rilascio prolungato di farmaci vicino al muscolo cardiaco colpito.
Con così tante richieste sul suo tempo, dice Langer, dà la priorità al lavoro che crede si tradurrà in benefici diretti per la salute. È sia visionario che implacabilmente pratico. C'è sempre un periodo con le nuove tecnologie in cui corrono in giro e cercano un problema da utilizzare, dice Cima. Langer, dice, è dotato nel collegare le tecnologie ai veri bisogni medici.
Negli anni '80, un caro amico del laboratorio di Folkman, il chirurgo Joseph Jay Vacanti, si avvicinò a Langer per cercare di creare fegati artificiali per i pazienti che avevano urgente bisogno di trapianti. Lavorando con Linda Griffith, ora professoressa di ingegneria biologica al MIT, hanno continuato a creare polimeri biodegradabili che potrebbero essere seminati con cellule viventi per far crescere nuovo tessuto. Il loro lavoro ha contribuito a fondare il campo dell'ingegneria dei tessuti, che ha portato a una serie di applicazioni mediche, tra cui la pelle artificiale per le vittime di ustioni e i pazienti con ferite diabetiche (sebbene non ci siano ancora fegati a tutti gli effetti).
Molte aree in cui sono entrato perché questo amico, post-dottorato o azienda era interessato, dice Langer. Quando risponde a persone con un particolare problema medico in mente, dice il suo collega neurochirurgo Brem, escogita soluzioni a cui nessun altro ha pensato. E, aggiunge, funzionano.