Il prossimo fago

Piccoli parassiti batterici potrebbero servire come modelli per farmaci efficaci contro i batteri resistenti agli antibiotici, fornendo un'altra linea di difesa contro la minaccia di malattie incurabili.

I virus batterici, o batteriofagi, producono proteine ​​che impediscono ai batteri di costruire una parete cellulare esterna, hanno riferito i ricercatori della Texas A&M University nel numero del 22 giugno di Scienza. Questa interruzione della parete cellulare indebolisce e alla fine uccide la cellula batterica.

La scoperta di questo meccanismo di uccisione dei batteri nei virus più piccoli è una pietra miliare nella nostra ricerca di antibiotici, afferma il dott. Sankar Adhya, capo della genetica dello sviluppo presso il National Cancer Institute di Bethesda, MD. La semplicità del meccanismo suggerisce un percorso più rapido per la progettazione di nuovi antibiotici che possano continuare a essere efficaci contro la resistenza batterica.

I muri crollano

I ricercatori sanno da tempo che i fagi con genomi più grandi escono dalle cellule batteriche con l'aiuto di un enzima endolisina che consente loro di strappare le pareti cellulari. Ma è rimasto un mistero come virus più piccoli, con solo da tre a 10 geni, potessero sfuggire ai loro ospiti.

I piccoli fagi mancano del macchinario genetico necessario per produrre endolisine come fanno quelli grandi, afferma Ryland Young, che ha guidato il team di ricerca Texas A&M. Volevamo sapere come [hanno] fatto esplodere i batteri.

Il gruppo di Young ha esaminato due diversi fagi che abitano i batteri E. coli: Q-beta e phi-X174. In entrambi hanno clonato il singolo gene che sapevano essere coinvolto nell'uscita del virus dal suo ospite. Dopo aver iniettato il gene in E. coli vivo, hanno scoperto che solo pochi rari mutanti riuscivano a sopravvivere.

A uno sguardo più attento, hanno scoperto che il gene iniettato era stato alterato nei batteri mutanti. E questo ha permesso loro di individuare il passaggio esatto nel processo di sintesi della parete cellulare che ogni fago stava inibendo.

Sebbene i virus Q-beta e phi-X174 abitassero entrambi nello stesso ospite, i ricercatori hanno scoperto che ciascuno produceva una proteina che attaccava un diverso passaggio nella sintesi della parete cellulare. Stanno attualmente studiando un terzo virus che potrebbe inibire un altro stadio dello sviluppo della parete cellulare, afferma Young.

Progettare nuovi antibiotici

La diversità nel modo in cui i fagi escono dai loro ospiti mostra che ci sono molte opzioni per lo sviluppo di antibiotici fagici, afferma Graham Hatfull, un microbiologo dell'Università di Pittsburgh.

Il DNA fagico potrebbe essere utilizzato per produrre antibiotici proteici che attaccherebbero la sintesi della parete cellulare batterica in una qualsiasi delle diverse fasi del processo. Questa versatilità, spiega Young, renderebbe gli antibiotici più facilmente adattabili a nuovi ceppi di batteri.

In teoria, quando i ceppi batterici sviluppano resistenza, manipolare il codice del DNA per attaccare un punto diverso nell'armatura della parete cellulare è una strategia più semplice e veloce rispetto al tentativo di rivedere la complessa chimica molecolare di un antibiotico sintetico.

Riuscite a immaginare di creare qualcosa con 47 atomi di carbonio e sei anelli diversi? dice il giovane. È molto difficile e costoso cambiare un antibiotico esistente.

Inoltre, la parete cellulare batterica è un obiettivo opportuno per gli antibiotici perché le cellule umane non hanno una parete esterna, quindi gli antibiotici fagici non dovrebbero avere effetti collaterali dannosi.

Ma la progettazione di antibiotici che attaccano la sintesi della parete cellulare batterica è ancora problematica in quanto il percorso è quasi universale nei batteri. Un antibiotico efficace potrebbe prevenire la formazione della parete cellulare anche nei batteri benefici, afferma Vince Fischetti, specialista in fagi alla Rockefeller University.

Altri fagi

Oltre alla progettazione di nuovi antibiotici, i ricercatori stanno esplorando altri modi per sfruttare l'arsenale antibatterico dei fagi.

Lavorando con fagi più grandi, il team di ricerca di Fischetti alla Rockefeller University inizierà presto sperimentazioni cliniche di spray enzimatici poco costosi che potrebbero distruggere i batteri in poche ore. Fino al 50 percento dei pazienti ospedalieri, ad esempio, porta agenti patogeni infettivi come la polmonite nel naso e nella gola, afferma Fischetti, che pensa che gli spray possano portare quel livello fino all'uno percento.

Gli spray non curano realmente [l'infezione batterica] ma la inibiscono del tutto, spiega Fischetti. Gli spray enzimatici potrebbero essere utilizzati anche nell'industria alimentare per decontaminare il cibo, afferma.

La terapia dei fagi è un altro approccio per combattere le malattie batteriche. In questo metodo, i fagi vivi vengono utilizzati per attaccare l'infezione. Il vantaggio è che i fagi vivi si moltiplicano in modo esponenziale, come i batteri. Una piccola dose iniziale si diffonderà attraverso le cellule batteriche, il che significa che non sono necessarie dosi ripetute.

Provata per la prima volta negli anni '30, la terapia fagica perse il favore dopo l'invenzione della penicillina e di altri antibiotici. Solo negli ultimi anni l'interesse è riemerso con l'allarmante diffusione di batteri resistenti agli antibiotici e la associata minaccia di malattie incurabili, afferma Adhya.

Due società, Phage Therapeutics a Bothell, WA, e Exponential Botherapies con sede a New York, sono attualmente in fase di sperimentazione clinica e preclinica di terapie a base di fagi per combattere le infezioni batteriche.

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