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Il mistero delle proteine annodate
Le proteine sono lunghe catene di aminoacidi che sono elementi costitutivi essenziali per tutti gli esseri viventi. Queste catene formano forme tridimensionali complesse che svolgono un ruolo fondamentale nella loro funzione, ad esempio quando le molecole si incastrano come una serratura e una chiave.
Quindi una delle grandi sfide della biologia molecolare è capire come le proteine formano queste forme e come lo fanno in modo così affidabile e rapido. Questo è il problema del ripiegamento delle proteine.
C'è una sottotrama interessante in questo mistero. Per molti anni, i biologi molecolari hanno sostenuto che, sebbene le proteine possano essere molto aggrovigliate, non potrebbero formare nodi in circostanze normali perché ciò intrappolerebbe la struttura e ne impedirebbe il ripiegamento ulteriormente.
Dall'inizio del secolo, tuttavia, è emersa una visione diversa. I biologi hanno scoperto che alcune proteine formano dei nodi. E questo solleva un paio di domande interessanti: come si formano questi nodi e perché?
Oggi, abbiamo un'idea grazie al lavoro di Sophie Jackson all'Università di Cambridge e un paio di amici. Questi ragazzi esaminano il campo delle proteine che formano nodi e stabiliscono le principali domande che rimangono senza risposta.
Questo lavoro ha un potenziale significativo. Le proteine dispiegate o mal ripiegate possono avere effetti tossici, quindi una migliore comprensione dei nodi e del motivo per cui si formano potrebbe avere importanti implicazioni mediche.
I nodi sono solitamente catalogati in base al numero di incroci e al numero di variazioni consentite da questi incroci. Un semplice nodo trifoglio ha tre incroci con una sola variazione, quindi questo è designato 31. Il nodo più complesso con cinque incroci ha due versioni designate 51 e 52, mentre i nodi con sette incroci sono disponibili in sette varietà designate 71, 72, … 77. E così via. Il numero di variazioni aumenta esponenzialmente con il numero di incrocio.
I biologi hanno scoperto una crescente varietà di proteine annodate. Infatti, circa l'1 per cento delle voci nel Banca dati delle proteine sono annodati e almeno 19 proteine formano semplici 31 trifogli.
Alcune di queste proteine annodate svolgono un ruolo importante nella biochimica umana. Ad esempio, l'isoforma 1 dell'idrolasi C-terminale dell'ubiquitina umana (UCH-L1) ha 52 nodi e rappresenta fino al 5% delle proteine solubili nei neuroni.
UCH-L1 è stato al centro di studi considerevoli, anche perché una versione non annodata di questa molecola è implicata nel morbo di Parkinson. In uno studio, i ricercatori hanno utilizzato pinzette ottiche per creare diverse versioni di questa molecola che erano o non annodate, 31 annodate o 52 annodate. Hanno quindi misurato il modo in cui la proteina si è ripiegata.
A quanto pare, la presenza di un nodo rallenta significativamente la velocità con cui una proteina si piega. Crea anche un panorama energetico più complesso che consente la formazione di una gamma molto più ampia di forme intermedie durante il processo di piegatura. Inoltre, la regione di 52 nodi finisce per essere molto più grande del necessario.
Non è chiaro quale ruolo potrebbero svolgere le forme aggiuntive o perché una velocità di piegatura più lenta potrebbe essere importante. Tutto questo dovrà essere esplorato computazionalmente in futuro. La complessità di questi problemi rende tutto ciò difficile, anche per i computer più potenti di oggi, quindi migliori simulazioni di piegatura saranno un'area importante per il lavoro futuro.
Un indizio interessante è che i nodi si verificano spesso nelle proteine vicino ai siti in cui gli enzimi si legano alla molecola. Ciò suggerisce che la forma del nodo costituisce una parte cruciale della forma della serratura e della chiave. Questo potrebbe spiegare la loro presenza: i nodi possono consentire a una proteina di formare forme altrimenti difficili o impossibili da ottenere.
Jackson e compagni finiscono elencando una serie di domande irrisolte in questo campo. Alcuni di questi sono legati a limitazioni nel modo in cui i biologi possono simulare l'annodatura, ad esempio, queste simulazioni mancano di passaggi importanti nel processo di annodatura?
Un'altra sfida è capire se strutture più complesse possono formarsi da nodi compositi, quando un nodo si forma dentro un altro. Alcuni lavori teorici suggeriscono che questo tipo di strutture potrebbe avere importanti vantaggi.
E infine, è possibile trasformare una proteina annodata in una non annodata con alcuni tagli giudiziosi nella struttura? È qualcosa che un enzima intraprendente potrebbe facilmente ottenere.
Una migliore comprensione del ruolo svolto dai nodi nel ripiegamento delle proteine avrà importanti implicazioni per la biochimica. E questo tipo di conoscenza può anche essere messo a frutto per scoprire e sviluppare farmaci terapeutici. Ecco perché queste domande hanno più dell'interesse accademico.
Rif: arxiv.org/abs/1610.05779 : Come piegare in modo complesso: utilizzare la teoria e gli esperimenti per svelare le proprietà delle proteine annodate