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Il gene della longevità
Sul suo computer portatile, il professore di biologia Leonard Guarente riproduce un videoclip di topi di 29 mesi che zoppicano intorno a una gabbia piena di trucioli di cedro. Sono trasandati, grassi, lenti e sopra la collina per gli standard dei roditori. Quindi riproduce una clip di un altro gruppo di topi di 29 mesi. Sono snelle, vivaci e si arrampicano come adolescenti. Qual è il loro segreto? Questi topi hanno mangiato circa i due terzi delle calorie dei loro coetanei corpulenti. Non solo la dieta povera sembra mantenerli leggeri negli arti, ma tendono a vivere il 30 percento più a lungo dei loro amici ben nutriti e hanno meno probabilità di contrarre malattie legate all'età, come il diabete e il cancro.
Gli scienziati sanno da quasi 70 anni che la restrizione calorica estende la durata della vita dei mammiferi fino al 50 percento, ma come funziona è rimasto un mistero. Guarente crede di aver trovato la risposta e che potrebbe potenzialmente portare a una vita più lunga anche per le persone. Da più di un decennio Guarente risolve gradualmente l'enigma con l'ambizioso obiettivo di scoprire come rallentare il processo di invecchiamento nell'uomo senza imporre una dieta da mille calorie al giorno. Nel 1999 è giunto alla sorprendente conclusione che la manipolazione di un solo gene, SIR2, potrebbe influire sulla longevità. Guarente si convinse così tanto che le sue scoperte avrebbero potuto portare a pillole antietà che nel 1999 ha co-fondato la Elixir Pharmaceuticals con sede a Cambridge per commercializzarle. A giugno, Guarente e i suoi colleghi hanno pubblicato un articolo sulla rivista scientifica Nature che descriveva in dettaglio come una versione del gene SIR2 nei topi rilascia grasso dal tessuto di accumulo, il che sembra avere un effetto diretto sulla velocità con cui gli animali invecchiano. Sebbene il laboratorio Guarentes debba ancora determinare esattamente perché una riduzione del grasso consente agli animali di vivere più a lungo, è fiducioso che i farmaci che causano l'attivazione del meccanismo non siano troppo lontani dietro l'angolo. Penso che ci sarà un clamore sempre crescente per approfittare di questo, dice Guarente. E crede che i farmaci che allungano la vita saranno disponibili entro un decennio.
Solo un gene
Quando Guarente decise per la prima volta di studiare le cause dell'invecchiamento nei primi anni '90, era un argomento affrontato da pochi ricercatori. Nessuno sapeva come avvicinarsi. Le prime idee, che erano davvero abbastanza persistenti, erano che se mangi di meno, tutto rallenta, dice Guarente. Ma lui e due studenti post-dottorato hanno deciso di vedere se potevano trovare una causa genetica per il fenomeno. Nel 1996, hanno trovato cellule di lievito mutanti che vivevano il 50 percento più a lungo delle cellule normali e le hanno analizzate, gene per gene. Ho detto, abbiamo un anno per lavorare su questo, perché non sono sicuro che ci sia qualcosa da studiare, ricorda Guarente. Ci siamo davvero interessati e ci è voluto molto più di un anno prima che fossi sicuro che avessimo qualcosa. Siamo stati sedotti.
Negli anni successivi, i ricercatori hanno collegato l'insolita longevità del lievito mutante a un gene: SIR2. In altri esperimenti, hanno scoperto che quando hanno inserito copie extra di SIR2 nel lievito normale, ha vissuto più a lungo; quando hanno cancellato il gene, il lievito è morto prematuramente. Nel 2000, i ricercatori hanno scoperto che un gene simile nei vermi funzionava allo stesso modo. È stato emozionante, dice Guarente, perché lievito e vermi sono creature così diverse che per condividere un gene simile, devono aver avuto un antenato comune. Ciò significa che qualsiasi discendente di quell'antenato, inclusi noi, ha lo stesso meccanismo, dice.
Per lo meno, i topi ce l'hanno. Nel loro articolo su Nature, Guarente e i suoi colleghi hanno riferito che quando il cibo scarseggia, un equivalente genetico di SIR2, SIRT1, nel topo, produce una proteina che disattiva altri geni che aiutano a immagazzinare il grasso. Il grasso si sposta nel flusso sanguigno, viaggia verso altri tessuti e viene bruciato. Ciò mantiene i topi magri e, per qualche ragione ancora sconosciuta, dall'aspetto giovane e in salute fino alla vecchiaia. Frdric Picard, un ricercatore che ha lavorato con Guarente sulla carta, ricorda il giorno in cui ha ottenuto risultati chiari dall'esperimento. Ero molto felice, ballavo dappertutto. È stato fantastico, dice Picard.
Corsa per finire il puzzle
Sebbene la scoperta sia entusiasmante, lascia ancora alcune domande senza risposta. I ricercatori del Joslin Diabetes Center di Boston hanno scoperto che è possibile ingegnerizzare geneticamente un topo che brucia automaticamente i grassi senza chiamare in azione il gene SIRT1. Questi topi vivranno più a lungo degli altri, ma non quanto i topi che seguono diete ipocaloriche. Guarente sospetta quindi che il gene abbia altri effetti oltre a innescare il rilascio di grasso. Una dozzina di ricercatori nel suo laboratorio stanno ora cercando di capire cosa potrebbero essere. Ad esempio, Kayvan Zainabadi, uno studente laureato in biologia, sta cercando di determinare se SIRT1 segnala anche alle cellule del fegato di abbattere il grasso, essenzialmente aumentando il metabolismo. Il dottorando Ed van Veen sta studiando se il grasso può produrre qualcosa come un ormone che potrebbe regolare l'invecchiamento. La restrizione calorica aumenta anche la sensibilità all'insulina, un buon indicatore del fatto che un animale non diventerà diabetico. Diversi ricercatori stanno cercando di trovare una connessione tra il gene SIRT1 e la sensibilità all'insulina.
Mentre i membri del laboratorio Guarentes studiano le colture cellulari al suono di topi affamati che frusciano nelle loro gabbie, un altro gruppo di scienziati a pochi passi da Elixir Pharmaceuticals sta facendo più o meno la stessa cosa. Questo gruppo spera di trovare un medicinale che attiverà l'equivalente umano di SIR2 e prevenga le malattie legate all'età, come il diabete di tipo 2, il cancro e l'Alzheimer. Non erano necessariamente impegnati a trovare una pillola per la longevità, afferma Peter DiStefano, direttore scientifico di Elixir. In questo momento, Elixir sta testando potenziali farmaci promettenti negli animali e sta cercando aziende farmaceutiche interessate a concederne la licenza. DiStefano spera che entro il prossimo anno o due, l'azienda comincerà gli studi clinici sugli esseri umani. Ma una volta che il processo è ben avviato, dice, non è affatto inverosimile affermare che potrebbe esserci un vantaggio in termini di longevità in questo. Ma devi avvertire che dimostrare la longevità è uno sforzo piuttosto lungo. E molti di noi non saranno in giro per vedere il risultato.
Tuttavia, molti altri gruppi di ricerca presso università e aziende di tutto il mondo stanno sbavando al pensiero del potenziale di SIR2. Infatti, uno dei principali concorrenti di Guarentes è David Sinclair, uno dei suoi ex borsisti post-dottorato. Sinclair, ora professore associato di patologia alla Harvard Medical School, non è d'accordo con Guarente su ciò che attiva SIR2 nel lievito. Crede che una molecola chiamata nicotinamide e un gene chiamato PNC1 controllino l'attività di SIR2. Guarente, invece, ritiene che la concentrazione relativa di due molecole, NAD e NADH, determini l'attività di SIR2 nelle cellule di lievito. Negli ultimi anni, Sinclair ha pubblicato diversi articoli che tentano di confutare alcune delle teorie di Guarentes e sostenere le sue. C'è stato un grande clamore per questo, dice Guarente. La mia sensazione su questo e ho detto a [Sinclair] era, A, penso che fosse giusto, e B, non penso che sia così importante. La disputa sul lievito è quasi un punto controverso, dice Guarente, perché il modo in cui l'equivalente SIR2 viene attivato nei mammiferi, che è più rilevante per come funziona negli umani, è probabilmente diverso. Ma comunque, penso che sul lievito avessimo ragione, dice con fermezza Guarente.
Oltre alle battaglie pubbliche sulle riviste scientifiche, Sinclair è anche in competizione con Guarente sul lato farmacologico, avendo recentemente costituito una società, Sirtris Pharmaceuticals, per creare gli stessi tipi di farmaci che Elixir sta perseguendo. Ora è una gara tra i due, dice Picard, che ha lasciato il MIT quest'estate per un posto alla Laval University di Qubec City. Entrambi hanno laboratori molto grandi che lavorano duramente. Entrambi hanno anche aziende che lavorano duramente.
Guarente è consapevole che molte persone credono che una pillola che allunga la vita umana non sia necessariamente una buona cosa, portando potenzialmente alla sovrappopolazione e possibilmente aiutando solo i pochi ricchi che potrebbero permetterselo. Il figlio di Guarente, in età universitaria, ha discusso con lui sulla validità della sua ricerca. Dice: Aiuterai solo le persone che hanno già una vita lunga e sana. Perché non lavorare sulla malaria? Guarente dice che non era interessato alle implicazioni mediche quando ha iniziato la sua ricerca. Ho pensato che fosse un problema biologico interessante, un problema intellettuale, e mi ha spinto. Praticamente non stavo pensando affatto. Era curiosità.
Nonostante tutta l'attenzione che SIR2 sta ricevendo, in gran parte a causa dei suoi stessi sforzi, Guarente sospetta ancora che gran parte della comunità scientifica resista all'idea che un singolo gene possa avere il potere di controllare la longevità. Penso che sia sempre più accettato di quanto non fosse, ma penso che [ci siano] ancora molte persone [che] non riescono a mettere le braccia intorno all'idea che ci sarebbe un gene critico. Guarente, tuttavia, spera di vivere abbastanza a lungo da dimostrare che questi oppositori si sbagliano.