211service.com
Il farmaco contro il cancro punta su un errore genetico
Ad un certo punto della vita di Karen Pihl, una delle sue cellule polmonari ha compiuto un passo falso potenzialmente fatale. Mentre la cellula duplicava il suo DNA in preparazione alla divisione, parte del gene per una proteina si attaccava erroneamente a parte del gene per un'altra. Il malfunzionamento genetico ha conferito alla cellula la capacità di crescere senza controllo, creando infine il cancro ai polmoni.
Cancro che si restringe: Un farmaco sperimentale che prende di mira una particolare mutazione genetica ha ridotto il tumore di un paziente, come mostrato in questa scansione TC dei polmoni prima (in alto) e dopo (in basso) il trattamento. (Questo paziente aveva precedentemente rimosso parte del polmone inferiore sinistro.)
Oggi, Pihl fa parte di una sperimentazione clinica, in corso di pubblicazione nel New England Journal of Medicine , di un farmaco sperimentale per il cancro del polmone che blocca specificamente gli effetti di quella mutazione. Secondo i risultati, il farmaco, chiamato crizotinib e sviluppato da Pfizer, ha ridotto i tumori nella metà dei pazienti i cui tumori erano portatori di un errore genetico simile. Il farmaco ha soppresso la crescita del tumore in un altro terzo.
Sebbene siano ancora necessari studi più ampi prima che il farmaco possa essere approvato dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti, i ricercatori sperano che fornirà un'alternativa più efficace e meno tossica per circa il 2-7 percento dei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule che portare questa mutazione. Le chemioterapie tradizionali possono colpire sia le cellule sane che quelle cancerose, portando a gravi effetti collaterali. Ma i farmaci mirati come questo agiscono solo sulle cellule tumorali, il che in genere significa che i farmaci sono molto più facili da tollerare per i pazienti.
Pihl ha subito la chemioterapia e la radioterapia dopo la sua diagnosi iniziale nel 2004, solo per il ritorno del cancro. Alla ricerca di una seconda opinione, Pihl è andata al Massachusetts General Hospital di Boston, dove il suo medico ha esaminato le sue cellule tumorali per specifiche mutazioni genetiche che potrebbero renderla suscettibile ai farmaci sperimentali.
Tre settimane dopo, Pihl ha ricevuto la notizia che era idonea per una sperimentazione clinica in corso sul composto Pfizer. Ha iniziato a prendere il farmaco sperimentale nel marzo 2009 e da allora lo usa. Ogni scansione ha mostrato una diminuzione delle dimensioni dei tumori e l'ultima scansione ha mostrato pochi resti o niente, dice. In contrasto con la chemio e le radiazioni, gli effetti collaterali del farmaco sono stati così minimi per me, dice.
Gli scienziati sanno da tempo che le cellule cancerose prosperano grazie a un accumulo di mutazioni genetiche che consentono alle cellule di crescere senza controllo. Con i progressi nelle tecnologie genomiche, compreso il sequenziamento genico più economico e i microarray progettati per rilevare sequenze genetiche specifiche, il numero di mutazioni genetiche note legate al cancro sta crescendo rapidamente.
Questi studi hanno rivelato che i singoli tumori presentano un profilo unico di mutazioni genetiche, che a sua volta ha portato a un modo completamente nuovo di classificare i tumori. Oltre a osservare la forma delle cellule cancerose e altri tratti visibili al microscopio, come si fa normalmente oggi, gli scienziati possono utilizzare strumenti molecolari per cercare variazioni genetiche specifiche.
Questi marcatori vengono sempre più utilizzati per prevedere la prognosi di un paziente e per selezionare i farmaci che saranno più efficaci nell'affrontare i particolari errori molecolari alla base dei loro tumori. La specifica mutazione di Pihl crea quella che è nota come proteina di fusione, quando i geni di due proteine vengono uniti per errore. Scoperta per la prima volta nel 2007 da Hiroyuki Mano, uno scienziato dell'Università di Tokyo, la mutazione di Pihl ha attaccato metà di una proteina chiamata EML4 su un recettore noto come ALK. Il risultato è un recettore attivato in modo permanente che invia continuamente segnali di proliferazione che portano direttamente al cancro, afferma Mano.
I topi progettati per esprimere la proteina di fusione nei loro polmoni sviluppano rapidamente centinaia di noduli cancerosi. In effetti, la proteina genera il cancro molto più rapidamente di altre aberrazioni genetiche legate alla malattia. È un evento precoce e principale nello sviluppo del cancro, afferma Mano.
Gli studi di Mano suggeriscono che la fusione è responsabile di circa il 4-5 percento dei tumori polmonari non a piccole cellule (il tipo più comune di cancro ai polmoni) negli asiatici. La frequenza sembra essere leggermente inferiore negli altri gruppi. È più comune nei malati di cancro che sono giovani, che non hanno mai fumato e i cui tumori mancano della mutazione EGFR, un'altra mutazione trovata in alcuni tumori polmonari.
Pfizer aveva già un composto progettato per bloccare l'attività dell'enzima ALK negli studi clinici quando gli scienziati hanno appreso della scoperta di Mano della proteina di fusione. I ricercatori che eseguono studi clinici sul farmaco, incluso un gruppo presso il Mass General Hospital, hanno rapidamente aperto i loro studi ai pazienti con la fusione EML4-ALK. Nello studio più recente, che si è concentrato su 82 pazienti con la mutazione, il trattamento ha ridotto le dimensioni del tumore in almeno 47 e ha bloccato la crescita del tumore in 27 pazienti. Sessantatre pazienti, tra cui Pihl, stanno ancora assumendo il farmaco, alcuni da due anni. A differenza della chemioterapia, i pazienti assumono questi farmaci a lungo termine o fino a quando non smettono di funzionare. È già in corso uno studio più ampio sul farmaco.
La maggior parte dei pazienti ha tollerato abbastanza bene il farmaco, afferma Eunice Kwak , un oncologo presso il Mass General Hospital Cancer Center. Kwak ha condotto lo studio. Per quelli con effetti collaterali dai loro tumori, ha permesso loro di riprendere una vita normale.
Lo studio è tra i primi a concentrarsi all'inizio su un gruppo geneticamente definito di malati di cancro. I produttori di farmaci affermano che questo approccio rende più economico e veloce dimostrare che un particolare farmaco funziona. In questo caso, circa l'80% dei pazienti nello studio ha risposto al farmaco, un tasso migliore rispetto alla maggior parte dei test sui nuovi farmaci antitumorali e molto più alto di quanto sarebbe stato il caso in una popolazione non selezionata. Questo fa una grande differenza; non trattare pazienti che non pensiamo trarranno beneficio dal farmaco, afferma Keith Wilner, direttore senior dello sviluppo clinico oncologico presso Pfizer. L'azienda sta collaborando con Abbott per sviluppare una diagnostica che sarà associata al farmaco.
Ci sono buone probabilità che [il farmaco] sarà approvato dalla FDA nei prossimi anni, il che è molto veloce, afferma Jeffrey Engelman , direttore di il Centro per i tumori toracici presso il centro oncologico di MGH. Siamo ben posizionati per vedere il beneficio clinico di questo farmaco, che aiuterà migliaia di pazienti nei prossimi anni.
Non è ancora chiaro perché il 20% delle persone con la mutazione non risponda al farmaco, ma gli scienziati ipotizzano che i loro tumori abbiano ulteriori mutazioni che li rendono resistenti. E come hanno dimostrato i test di altre terapie antitumorali mirate, la maggior parte dei pazienti che inizialmente rispondono a questi farmaci alla fine sviluppano resistenza. Il tempo necessario per diventare resistenti varia enormemente; alcuni pazienti rispondono per anni, altri solo per pochi mesi.