Il dottore delle cause quasi perse

In qualità di capo del Programma per le malattie non diagnosticate presso il National Institutes of Health, William Gahl '72 affronta casi sconcertanti che le compagnie farmaceutiche non toccheranno. Di

• Georgina Gustin pagina di archivio

26 febbraio 2020

Il dottor William Gahl Jared Soares

Donna Appell era una giovane madre terrorizzata quando prese il telefono nella sua casa di Long Island e chiamò il National Institutes of Health di Washington, DC.

Sua figlia, Ashley, era nata con una rara malattia genetica chiamata sindrome di Hermansky-Pudlak, una forma potenzialmente fatale di albinismo i cui effetti possono includere problemi di coagulazione del sangue e danni ai polmoni. Eravamo disperati, perché era estremamente malata e aveva un'emorragia ed era una bambina molto malata, ricorda Appell. Sono un'infermiera e un giorno ero al lavoro e uno dei dottori ha detto: il caso di Ashley è un caso NIH.

Così Appell ha definito a freddo una delle istituzioni di ricerca medica più prestigiose del mondo. Stavo piangendo al telefono con l'operatore e sono stata indirizzata da questo dottore, ed era la dottoressa Gahl, ricorda. È stato un momento incredibile. Mi sentivo come se avessi raggiunto Dio.

Le persone che soffrono di malattie rare e le loro famiglie si sentono spesso abbandonate da un'istituzione medica definita dagli aspetti pratici ed economici della medicina, un sistema orientato alla ricerca di approcci che cureranno il maggior numero di pazienti.

Ma William Gahl '72 si concentra sull'eccezionale, sull'apparentemente bizzarro, sull'ignoto. I suoi calcoli sono diversi.

Sia pediatra che genetista biochimico, Gahl ha trascorso quasi quattro decenni al NIH, dove è diventato l'esperto più importante al mondo di malattie metaboliche rare. È stato il direttore clinico del National Human Genome Research Institute per 16 anni, è autore o coautore di 511 articoli sottoposti a revisione paritaria e l'elenco di riconoscimenti che ha vinto, incluso il più alto premio dell'American Medical Association, il Dr. Nathan Davis Award for Outstanding Government Servizio: non può essere contenuto in una singola pagina. I suoi coetanei lo chiamano un super-diagnostico.

Alla figlia 33enne di Donna Appell, Ashley, è stata diagnosticata la sindrome di Hermansky-Pudlak da bambina. Edmund J. Coppa

Oggi è a capo del Programma per le malattie non diagnosticate del NIH, che ha lanciato più o meno da solo nel 2008 con circa $ 280.000 di finanziamenti iniziali. Finora, Gahl e i suoi colleghi nel programma hanno scoperto 23 nuovi disordini genetici e fenotipi di malattie.

Appell ricorda ancora vividamente la sua prima conversazione con Gahl, quando descrisse le condizioni di sua figlia.

Era molto interessato, ma misurato, e mi ha detto di scrivere gli altri casi che conoscevo. Ce n'erano circa 20 all'epoca, dice. Mi sentivo come se fosse l'occasione di una vita.

Gahl alla fine invitò Ashley al NIH, dove divenne il caso indice, la prima persona con Hermansky-Pudlak studiata dai ricercatori del centro. Quell'indagine alla fine ha innescato un cambiamento epocale nella comprensione medica della malattia. Nel corso di diversi decenni, Gahl e i suoi colleghi hanno identificato tre dei nove geni ora noti per causare Hermansky-Pudlak e determinato la storia naturale o la progressione della condizione. Questa ricerca ha permesso loro di aiutare a individuare le variazioni che portano alla cicatrizzazione del tessuto polmonare noto come fibrosi polmonare, che rende difficile respirare ed è la causa di morte più comune per chi ha alcuni tipi di Hermansky-Pudlak.

È anche un membro del consiglio medico della rete della sindrome di Hermansky-Pudlak, che Appell ha avviato e continua a gestire.

È così grande nel suo universo ma non dimentica mai che siamo qui. Ci risponde molto prontamente e risponde a tutte le mie stupide domande, dice Appell. È venuto alla nostra prima conferenza annuale, che abbiamo tenuto nel nostro soggiorno. Viene ancora alla nostra conferenza annuale. È il nostro 27 Non ne ha mai mancato uno, in 27 anni.

Gahl ei suoi colleghi stanno attualmente collaborando con altri ricercatori su una cura promettente per la fibrosi polmonare associata a Hermansky-Pudlak. Dopo aver completato gli studi preclinici, il laboratorio di Gahl lo sta ora studiando su un modello animale e la pianificazione per gli studi clinici è la prossima volta. I ricercatori sperano che un giorno possa aiutare pazienti come Ashley, che ha compiuto 33 anni a dicembre. Quando è arrivata per la prima volta al NIH, le persone con Hermansky-Pudlak erano disorientate dalle loro condizioni e non avevano speranza di una cura. Il lavoro di Gahl ha fornito loro un chiaro percorso in avanti e la convinzione che una cura sia possibile. Potrebbe anche aiutare la più ampia popolazione di pazienti la cui fibrosi polmonare ha altre cause.

Questo è un po' complicato

Essendo il più grande ospedale di ricerca clinica del mondo, il NIH Clinical Center vibra di promesse e intensità. Gahl, 69 anni, percorre a grandi passi i suoi squallidi e stretti corridoi con il portamento atletico del lottatore che era al liceo e all'università. Nel suo ufficio d'angolo al 10° piano, tiene sulla scrivania gli M&M per i visitatori e un sacchetto di patatine nascosto in un cassetto semichiuso. Sua moglie, Mary, con la quale ha quattro figli, lavora in una scuola superiore e lo ha messo in guardia dal dispensare dolcetti senza un'adeguata igiene. Ora tiene gli M&M in un barattolo con beccuccio e lo riempie con un imbuto, per evitare ogni contatto manuale. Pensava che sarei diventato un vero dottore, dice, facendo un sorriso ironico. Che non ha funzionato.

Gahl tiene un barattolo di M&M sulla scrivania per i visitatori. Jared Soares

La scrivania di Gahl è ricoperta di carte, libri e post-it fluorescenti. Il monitor del suo computer si trova su due enormi volumi di Le basi metaboliche e molecolari della malattia ereditaria —la Bibbia per genetisti biochimici, scritta per la prima volta dal suo professore più influente al MIT, John Stanbury. Gahl ha contribuito alle edizioni successive.

Quando ero al MIT, volevo commettere errori innati nel metabolismo, che è il termine commerciale per la genetica biochimica, dice Gahl, con i piedi mocassini appoggiati sul bordo di un cassetto mentre si appoggia allo schienale della sedia. Lui ne era il padre, e al MIT ho lavorato nel suo laboratorio. Finalmente devo scrivere un paio di capitoli.

Cresciuto nella zona di Milwaukee, Gahl è stato il primo della sua classe in tutti i 16 quarti in cui ha frequentato la Jesuit Marquette High School. Ogni trimestre, avrebbero avuto assemblee d'onore, ricorda suo fratello minore Robert Gahl '74, che lo ha seguito al MIT e ora è un medico di famiglia nel centro-est del Wisconsin, dove fa ancora visite a domicilio. Bill è salito sul palco così tante volte che hanno iniziato a chiamarle 'Assemblee di Bill Gahl'.

Nostra madre non ci ha permesso di avere una testa grossa. Ci ha detto: 'Non dovresti vantarti, dovresti usare il tuo dono', aggiunge. Bill sta usando il suo regalo.

Al MIT Gahl ha terminato tutte le classi richieste per la sua specializzazione in biochimica in tre anni. Così ha iniziato a seguire corsi di medicina ad Harvard, dice suo fratello. Non doveva seguire un mucchio di lezioni, perché sapeva sempre più dei professori laggiù. Dopo la laurea al MIT, è andato direttamente alla facoltà di medicina presso l'Università del Wisconsin, lavorando allo stesso tempo al suo dottorato di ricerca.

Ci sono molte persone più intelligenti di me nel mondo, ma lavorare mi aiuta a capire le cose. Non posso sdraiarmi sulla spiaggia. Lavoro sabato e domenica. È allora che fai le cose.

Gahl attribuisce i suoi successi semplicemente al duro lavoro. Ci sono molte persone più intelligenti di me nel mondo, ma lavorare mi aiuta a capire le cose, spiega. Non posso sdraiarmi sulla spiaggia. Lavoro sabato e domenica. È allora che fai le cose.

Si siede sulla sedia e si gira verso il suo computer per lanciarsi nella spiegazione di come conduce la sua ricerca. Per prima cosa troviamo il gene, inizia.

Poi si ferma. Intuendo la mancanza di esperienza biochimica nella persona con cui sta parlando, cerca di trovare il modo migliore per comunicare le complessità della genetica medica: come la ricerca investigativa attraverso 3,2 miliardi di coppie di basi nel genoma umano porti alla fonte di una malattia che nessuno ha mai diagnosticato prima. Questo è un po' complicato, dice.

Perchè no?

Gahl è entrato al MIT come laureato in matematica, ma è stato dissuaso piuttosto presto, dice. Mentre lavorava nel laboratorio di Stanbury e seguiva corsi di biochimica e biologia, ha trovato un percorso nel campo nascente della genetica medica che ha attratto la sua mente ricercatrice e orientata alla ricerca. Per me è stato affascinante vedere che tutti questi percorsi che stavo studiando erano le cause della malattia, dice. C'era anche un problema con il servizio. Volevo essere un medico per far progredire la cura dei pazienti, e ho visto una buona entrata in quello che era dannatamente accademico. Il suo desiderio di andare all-in sugli accademici lo ha reso una specie di anomalia. La maggior parte degli studenti di medicina evita queste cose, dice. Non vogliono memorizzare percorsi. I suoi colleghi ora affermano che ha una straordinaria capacità di ricordare i percorsi della malattia su richiesta. Questo, dice Gahl, è venuto dal suo periodo di lezione al MIT.

Con il suo MD e PhD in mano, Gahl stava facendo ricerca e insegnamento nel dipartimento di pediatria dell'Università del Wisconsin-Madison quando ha presentato domanda per una borsa di studio presso l'Interinstitute Medical Genetics Program presso NIH nel 1981.

Nel decennio successivo aveva scoperto la causa biochimica della cistinosi, una malattia rara in cui un aminoacido chiamato cistina si accumula in alcuni organi, più comunemente i reni. Prima che la scoperta di Gahl portasse allo sviluppo di un trattamento efficace, era fatale. Nel 1989 è stato capo della sezione di genetica umana dell'Istituto nazionale per la salute dei bambini e lo sviluppo umano. Nel 2002 è diventato il direttore clinico del National Human Genome Research Institute, il capo della sezione di genetica biochimica di quell'istituto e il capo del programma intramurale dell'Office of Rare Diseases.

I miei capi continuavano a dimettersi, lui scherza sulla sua ascesa nei ranghi.

Durante i suoi primi anni al NIH, Gahl è diventato amico di Stephen Groft, che ha servito da collegamento con la FDA ed è stato un architetto chiave dell'Orphan Drug Act del 1983, che offre incentivi all'industria farmaceutica per investire nella ricerca sui farmaci anche per le popolazioni piccolo per promettere profitti di successo. Lui ed io eravamo vicini perché entrambi amiamo le malattie rare, dice Gahl.

Groft ha spiegato a Gahl che il 6% delle chiamate al NIH dal pubblico proviene da persone che non sanno esattamente cosa c'è che non va in loro, nonostante gli anni abbiano cercato assistenza nei principali centri medici del paese. La maggior parte è alla disperata ricerca di aiuto.

La cosa più difficile è ottenere una diagnosi, dice Groft. Fino a quando non ottieni la diagnosi, non sai cosa fare. Puoi curare i sintomi, ma è il meglio che puoi fare. Una volta ottenuta una diagnosi, puoi cercare altri protocolli di ricerca da qualche parte nel mondo, trovare gruppi di difesa dei pazienti o uno studio di storia naturale.

Groft alla fine si è assicurato i finanziamenti che avrebbero aiutato Gahl a lanciare il Programma per le malattie non diagnosticate (UDP) nel 2008. Il programma scadente è iniziato con pochi dipendenti, quindi la sfida principale di Gahl è stata ottenere l'aiuto di ricercatori e medici per leggere la marea di domande in arrivo in ogni anno. (Dei circa 400 che arrivano, il programma ne accetta circa 125.)

William Gahl del National Institutes of Health Jared Soares

Siamo stati inondati di classifiche, ricorda Gahl. Ho dovuto fare affidamento sui miei colleghi. Quando alla fine ciò è diventato troppo oneroso, Gahl ha ottenuto più finanziamenti e ha iniziato ad assumere i propri dipendenti. Ora ha circa 30 anni.

I pazienti accettati nel programma vengono al NIH per cinque giorni di valutazione da parte del team di ricercatori che Gahl ha riunito. Gran parte del lavoro viene svolto dopo che il paziente se ne va, poiché i ricercatori si imbarcano nel lungo processo di revisione dei dati genetici. (Degli oltre 1.200 ammessi al programma, più di 300 hanno ricevuto diagnosi.)

Il neurologo clinico Camilo Toro, un dipendente dell'UDP, afferma che Gahl non è come il prototipo del medico accademico in un istituto di insegnamento convenzionale, e nemmeno al NIH. Ha un incredibile senso di umanità che rompe molte barriere che trovi nel contesto del nostro lavoro, dice. Discutiamo di casi molto, molto complessi. Ti siedi al tavolo con 10 colleghi e tutti dicono: 'No, non si può fare' o 'Questo esperimento è impossibile'. Ognuno porta una ragione per cui qualcosa non può essere fatto. Quando è il momento di Bill, dice: 'Perché no? Cosa ci vorrebbe?

Nel suo CV, di 35 pagine, la parola we ricorre più spesso di qualsiasi altro pronome.

Non esita a dare la paternità a un collega, dice Toro. È incredibilmente generoso con queste cose.

Ti siedi al tavolo con 10 colleghi e tutti dicono: 'No, non si può fare' o 'Questo esperimento è impossibile'. Quando arriva il momento di Bill, dice: 'Perché no? Cosa ci vorrebbe?

Come essere un essere umano

La prima grande svolta dell'UDP è stata trovare la causa genetica di una malattia vascolare insolita che colpisce nove persone, inclusi cinque fratelli del Kentucky e dell'Ohio.

I membri della famiglia sono venuti all'UDP lamentandosi del dolore alle gambe e dicendo che camminare faceva male. I ricercatori hanno attribuito questo a un inadeguato apporto di sangue alle gambe, causato dalla calcificazione nei vasi sanguigni. Ma c'era anche una scoperta particolarmente insolita: si stavano sviluppando nuovi vasi nelle gambe dei pazienti per fornire sangue. Era così insolito che l'UDP accettò subito i pazienti.

Quando i medici hanno appreso che i genitori dei fratelli erano cugini di terzo grado, si sono concentrati su circa l'1% dei genomi dei pazienti che erano derivati ​​​​da un antenato comune. In quella frazione del genoma, qualsiasi mutazione avvenuta sarebbe presente su entrambe le copie (alleli) del gene in cui risiede, probabilmente distruggendo la funzione genica. Alla fine hanno trovato una tale mutazione biallelica e hanno dimostrato che stava causando la malattia.

Questo scenario dell'ago nel pagliaio potrebbe sembrare una tale rarità da avere a malapena qualsiasi applicazione oltre a questi pazienti. Ma la scoperta potrebbe significare una migliore comprensione di altre malattie che coinvolgono la calcificazione, comprese le malattie vascolari, e i risultati sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine.

I ricercatori hanno escogitato un nome ingombrante per il disturbo: calcificazione arteriosa dovuta alla carenza di CD73.
Ci siamo seduti e abbiamo pensato: come potremmo chiamarlo? Perché l'acronimo è ACDC, dice Gahl. Il New England Journal of Medicine non lo accetterebbe, ma continuiamo a chiamarlo ACDC per essere cretini.

Sulla sua scrivania c'è una tazza con il titolo della canzone degli AC/DC Highway to Hell.

La scoperta e la sua pubblicazione hanno consolidato la reputazione del programma e hanno contribuito a creare slancio per la costruzione di una rete nazionale di 12 centri di ricerca e una rete internazionale di programmi per le malattie rare in 16 paesi. In un recente giorno feriale, Gahl si stava preparando a volare a Parigi per parlare a una conferenza dell'International Rare Diseases Research Consortium, dove ha lanciato un appello di successo per il supporto per stabilire un elenco di malattie rare che saranno riconosciute a livello internazionale.

Ma la sua presenza è sempre richiesta a casa al NIH. Dopo che l'UDP è stato lanciato, i suoi round sono diventati così popolari che tutti coloro che volevano ascoltare non si sarebbero adattati alla stanza del paziente. Così ora, i pazienti vengono trasportati in una sala riunioni più grande, dove conduce un colloquio al letto del paziente. Penso che insegni un po' di medicina, ma insegna anche come essere un medico, dice. E, forse anche più in generale, come essere un essere umano.

Oggi, le sessioni dei round UDP sono sempre piene di studenti e stagisti desiderosi di essere rilasciati dai confini del laboratorio e imparare da un eroe del NIH che è anche insolitamente accessibile e spiritoso. Una volta, il maresciallo dei vigili del fuoco è venuto e ha chiesto ad alcune persone di andarsene perché la stanza era così piena.

L'idea generale è di dare un contesto al lavoro, che c'è un obiettivo molto più grande di ottenere il western blot o il sequenziamento fatto, dice Toro. È per comunicare ai giovani studenti che c'è un essere umano alla fine della pipetta.

Analizzando i miliardi di coppie di basi nel genoma umano, Gahl lavora per svelare i misteri di malattie eccezionalmente rare. Ma in quella rarità, crede, l'UDP farà nuove scoperte per la biochimica, la biologia cellulare e la medicina . Bill è in grado di aiutare a identificare e riparare le cose geneticamente, dice suo fratello. Per tutta l'umanità. Lo sta facendo su scala mondiale.

Ma per Bill Gahl, è molto più semplice di così. Sono un medico, dice.

Guarda l'orologio e si scusa. È il compleanno di un collega, dice, e si scusa per la torta.

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