Il calcolo molecolare basato sul DNA aprirà la strada alle pillole programmabili

Immagine di pillole Rawpixel | Spruzza

Gli scienziati sanno da tempo che le cellule viventi utilizzano un complesso sistema di segnali per percepire il loro ambiente e per trasmettere queste informazioni internamente e ai loro vicini. Molecole di segnalazione specifiche, la loro concentrazione e il modo in cui questa cambia nel tempo sono alcuni dei fattori che entrano in questo sistema.

Sebbene in linea di principio semplice, il sistema risulta essere straordinariamente potente e complesso. Ecco perché decodificarlo è difficile. Un problema è la difficoltà di individuare le molecole di segnalazione e di misurare il modo in cui cambia la loro concentrazione.

Ad esempio, quando le radiazioni gamma danneggiano le cellule dei mammiferi, innescano il rilascio di una proteina chiamata p53 nucleare. Questo viene rilasciato in molti impulsi rapidi, un segnale che fa sì che la cellula metta in pausa il funzionamento per verificare la presenza di danni (un processo chiamato arresto del ciclo cellulare).

Tuttavia, la radiazione UV provoca un singolo impulso più lungo, che innesca immediatamente la morte cellulare. Ma la quantità totale di p53 rilasciata può essere la stessa in entrambi i casi.

I moderni sensori molecolari non sono in grado di individuare questa differenza. È un po' come ascoltare un programma radiofonico con un ricevitore in codice Morse: puoi dire se il trasmettitore funziona, ma non cosa sta trasmettendo.

Quindi i biologi hanno un disperato bisogno di un modo migliore per misurare questi segnali molecolari.

Entrano Jackson O'Brien e Arvind Murugan all'Università di Chicago. Questi ragazzi hanno sviluppato un modo per misurare i cambiamenti nei segnali molecolari usando una potente forma di calcolo molecolare. Dicono che il loro approccio crei le basi per un nuovo modo di studiare e sfruttare la segnalazione cellulare: il nostro lavoro getta le basi per il riconoscimento di modelli temporali attraverso il calcolo molecolare analogico.

La tecnologia emergente dietro il lavoro di O'Brien e Murugan è una forma di calcolo del DNA in cui i biologi sintetici nutrono grandi speranze. Il processo si basa sul modo in cui un pezzo di DNA a filamento singolo può sostituirne un altro in un DNA a doppio filamento, una tecnica che può essere controllata con precisione utilizzando strumenti ben sviluppati

Questi strumenti possono controllare con precisione la velocità e la reversibilità di queste reazioni di spostamento del filamento su molti ordini di grandezza. Quindi questo crea un comportamento simile a un interruttore: la reazione è attiva e disattiva. E la combinazione di diversi interruttori diversi rende possibili le operazioni logiche.

Questo, a sua volta, apre la strada a tutti i tipi di compiti computazionali. I ricercatori hanno mostrato come le reazioni del filamento di spostamento possono eseguire calcoli complessi e persino imitare il comportamento delle reti di apprendimento profondo.

Il contributo di O'Brien e Murugan è quello di delineare i circuiti del DNA in grado di rilevare la presenza di segnali specifici e il modo in cui cambiano nel tempo.

I segnali pulsati variano in diversi modi. Il periodo degli impulsi, l'intervallo tra loro, può cambiare. La durata di ciascun impulso può variare, ad esempio gli impulsi con lo stesso periodo possono essere brevi o lunghi. Questa è nota come frazione di servizio, la frazione di tempo in cui l'impulso è attivo. E, naturalmente, il numero di impulsi può cambiare.

È importante sottolineare che la quantità totale di segnale può essere la stessa anche quando il periodo, la frazione di servizio e il numero di impulsi variano notevolmente.

Il nuovo lavoro consiste nel progettare il macchinario molecolare in grado di misurare ciascuna di queste caratteristiche individualmente e indipendentemente. Dimostriamo il decodificatore per ciascuna di queste caratteristiche temporali, una alla volta, ad esempio O'Brien e Murugan.

E i risultati sembrano promettenti. I ricercatori hanno simulato il comportamento dei loro circuiti e affermano che funzionano bene: dimostriamo i nostri principi di progettazione utilizzando reti di reazioni chimiche astratte e con simulazioni esplicite di reazioni di spostamento del filamento di DNA.

Ci sono sfide da affrontare, ovviamente. I circuiti possono cercare cambiamenti predeterminati nei segnali molecolari, ma sarebbe utile una maggiore flessibilità. Sarebbe interessante sviluppare circuiti molecolari in grado di apprendere le caratteristiche temporali rilevanti in modo dinamico come negli approcci di apprendimento automatico, suggeriscono i ricercatori.

E il circuito non misura ancora i cambiamenti nell'ampiezza del segnale, che può essere un'altra caratteristica importante.

Oltre a ciò, la fase successiva è costruire questo circuito e metterlo in pratica. Questa, ovviamente, è una sfida continua per i biologi sintetici in generale. I successi passati sembrano dimostrare che i ricercatori con competenze che superano il divario tra laboratorio bagnato e asciutto hanno i maggiori successi, perché possono muoversi rapidamente per testare nuove idee.

Le ricompense dovrebbero essere enormi. O'Brien e Murugan ipotizzano che il loro computer molecolare potrebbe avere applicazioni drammatiche. Immaginano una pillola di origami di DNA che fornisce farmaci solo quando riceve uno specifico schema di segnali.

Ad esempio, la risposta infiammatoria di una cellula e la sua risposta immunitaria adattativa innescano diversi modelli di segnale del fattore di trascrizione NFkB. Una pillola potrebbe essere programmata per riconoscere solo uno di questi e rilasciare il suo carico utile di conseguenza.

Potrebbe essere un po' lontano. Tuttavia, la logica del filamento di spostamento del DNA è una tecnologia entusiasmante con un enorme potenziale.

Rif: arxiv.org/abs/1810.02883 : Riconoscimento del modello temporale attraverso il calcolo molecolare analogico

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