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I vasi tumorali che presentano perdite migliorano la somministrazione dei farmaci
Inserire gli agenti chemioterapici nei tumori solidi può essere una sfida perché l'elevata pressione dei fluidi all'interno dei tumori rende difficile per i farmaci lasciare il flusso sanguigno e attaccare i loro obiettivi. Ma ora i ricercatori dell'Università della California, San Francisco Medical Center, hanno scoperto un nuovo modo per regolare la perdita dei vasi sanguigni: il blocco di alcune molecole che circondano i vasi sanguigni nei topi può modificare temporaneamente la loro perdita, migliorando il flusso di farmaci ai tumori. Se gli scienziati possono imitare questo effetto negli esseri umani, i composti potrebbero essere somministrati insieme a farmaci chemioterapici o reagenti di imaging molecolare per somministrarli in modo più efficace nei tessuti tumorali.
Vasi che perdono: Gli scienziati mirano a migliorare la naturale permeabilità dei vasi tumorali (rossi) per fornire meglio i farmaci chemioterapici. Le macchie che perdono su un vaso sanguigno sono evidenziate in verde.
I vasi che forniscono sangue ai tumori sono più permeabili di quelli che alimentano i tessuti sani, consentendo l'accumulo di liquidi. Ciò innesca un'elevata pressione del fluido all'interno dei tumori, che a sua volta ostacola il transito efficace dei farmaci dai vasi sanguigni e negli spazi tra le cellule tumorali, spiega Lisa Coussens , autore senior dello studio, pubblicato in Modelli e meccanismi di malattia .
Il team di Coussens ha scoperto che prendere di mira la matrice di collagene attorno ai vasi sanguigni può controllare la loro permeabilità. Inibendo o potenziando sperimentalmente l'attività di un certo numero di molecole candidate coinvolte in questi processi, hanno scoperto che un enzima chiamato metalloproteinasi della matrice 14 (MMP14) e il fattore di crescita trasformante beta (TGFß) funzionano entrambi per stabilizzare i vasi sanguigni nei tessuti normali. Riducendo l'attività dell'enzima o la quantità del fattore di crescita, o impedendo alle cellule di interagire con il fattore di crescita bloccando il suo recettore, tutto ha reso i vasi sanguigni sani permeabili e ha anche aumentato la fuoriuscita di molecole dai vasi tumorali e nei tumori.
Dopo aver iniettato diverse dimensioni di molecole fluorescenti in topi con diversi tipi di tumori, i ricercatori hanno scoperto che circa il 30% delle molecole più grandi è fuoriuscito nel tessuto tumorale dopo aver bloccato il percorso, rispetto a solo il 5% senza blocco. Le molecole più piccole fuoriescono alla stessa velocità dei vasi non trattati, ma rimangono nel tessuto più a lungo, il che potrebbe anche significare un importante miglioramento per l'efficacia del farmaco. Sebbene Coussens non sappia perché si verifica questa maggiore ritenzione, afferma che una possibilità potrebbe essere che l'inibizione del percorso rallenti anche la velocità con cui il sistema linfatico elimina il fluido dal tumore.
La scoperta è estremamente emozionante e importante, soprattutto per il coinvolgimento di TGFß, afferma W. Douglas Figg presso il National Cancer Institute di Bethesda, MD. Idealmente potremmo usarlo per ottenere non solo una migliore perdita, ma anche una maggiore sinergia con altri farmaci antitumorali che già prendono di mira il TGFß. È stato dimostrato che l'abbassamento della via del TGFß impedisce lo sviluppo del tumore in altri modi, ad esempio inibendo l'angiogenesi, la crescita anormale dei vasi sanguigni osservata in alcuni tumori.
Rimangono alcune domande prima che gli scienziati possano valutare la promessa di questo approccio. Ottenere gli stessi inibitori della via nel sistema vascolare del tumore disorganizzato potrebbe rappresentare un problema. Sebbene questo abbia funzionato nel presente studio, lo stesso potrebbe non essere sempre il caso negli esseri umani o in tutti i tumori, afferma Ananth Annapragada , un ricercatore dell'Università del Texas, a Houston, che non è stato coinvolto nella ricerca. Iniettare l'inibitore per via sistemica e sperare che vada magicamente nel posto giusto potrebbe non funzionare, dice. E i farmaci potrebbero danneggiare le aree del corpo in cui è in corso il rimodellamento dei tessuti, come il fegato, aggiunge. Detto questo, l'idea di migliorare la permeabilità vascolare del tumore è molto importante e non appena uscirà questo documento molte persone si metteranno al lavoro per testarlo ulteriormente e cercare di superare tali potenziali problemi.
Un importante passo successivo, secondo Coussens, sarebbe dimostrare che i tessuti sani del corpo tollererebbero i vasi sanguigni che perdono. Sebbene i topi utilizzati negli esperimenti attuali non abbiano mostrato alcun effetto negativo immediato del trattamento, non sono stati tenuti in vita abbastanza a lungo da scoprire effetti collaterali a lungo termine.
Poiché il loro intervento ha aumentato le perdite anche nei vasi tumorali già perdenti, i ricercatori ritengono che il percorso appena scoperto funzioni indipendentemente dai meccanismi che normalmente rendono questi vasi permeabili. Questo è importante perché in molti casi, la stessa vascolarizzazione anormale contribuisce all'aggressività di un tumore, poiché migliora l'apporto di nutrienti al tumore e consente alle cellule cancerose di scivolare nel flusso sanguigno e metastatizzare.
Ma sebbene il presente studio non abbia valutato gli effetti a lungo termine sui tumori, Coussens afferma che ci sono poche ragioni per aspettarsi che il blocco del percorso renda un cancro più aggressivo: entro poche ore dal trattamento la perdita torna alla normalità, quindi abbiamo basta aprire una finestra transitoria di opportunità per la consegna del farmaco. La speranza è che ciò non favorisca il tumore, poiché i cambiamenti nei vasi sanguigni associati alle metastasi si verificano a lungo termine.