I trattamenti che alterano i geni sono il miglior colpo della medicina contro la malattia di Huntington

Immagini da casi per gentile concessione di A.Prof Frank Gaillard, Dr Mostafa Mahmoud El Feky | Radiopedia.org

Per 15 anni, Michelle Dardengo ha osservato impotente come suo padre ha perso la memoria ed è diventato sempre più depresso. Poiché anche il suo corpo ha fallito, non poteva più prendersi cura di se stesso. Morì nel 2003 all'età di 68 anni. La malattia di Huntington lo aveva privato di una vita più lunga.

Ma per Dardengo, che vive a Vancouver, in Canada, il dolore non è stato solo perderlo. Sapeva che c'era una probabilità del 50-50 di aver ereditato la mutazione genetica responsabile della sua morte.

Ha iniziato a notare i segnali di pericolo in se stessa nel 2015, quando aveva 52 anni. Nel suo lavoro, che prevedeva il debug del software, ha avuto difficoltà a tenere il passo. Portando a spasso i suoi cani ogni giorno, ha visto il suo equilibrio iniziare a vacillare. Quando è andata da un medico per i sintomi, conosceva già la triste diagnosi.

Mentre lo affronta, tuttavia, Dardengo ha un briciolo di speranza. Si è unita a uno studio per testare un farmaco sperimentale inteso a scongiurare le devastazioni della malattia.

L'Huntington è una malattia genetica che causa la graduale rottura delle cellule nervose del cervello, causando danni cerebrali irreversibili. Non esiste una cura, solo farmaci per aiutare a gestire gli effetti collaterali, come la depressione e i movimenti involontari. Alla fine, le persone perdono la capacità di pensare, camminare e parlare.

Il farmaco che sta provando Dardengo, prodotto da Ionis Pharmaceuticals, è una delle poche nuove terapie in fase di sviluppo che mirano ad alterare la radice genetica della malattia e quindi rallentare o invertire il danno. Gli scienziati conoscono la causa dell'Huntington da 25 anni, un errore in un particolare gene. Ma poiché i farmaci impiegano così tanto tempo per svilupparsi, solo ora i trattamenti genetici stanno iniziando a uscire dal laboratorio per curare i primi pazienti.

Una lunga strada

Michelle Dardengo nel 2016. Per gentile concessione di Michelle Dardengo

I ricercatori hanno scoperto il gene di Huntington, HTT , nel 1993 studiando le famiglie colpite dalla malattia. Tutti gli esseri umani sono portatori di questo gene, ma le persone con Huntington hanno una versione mutata che contiene segmenti ripetuti: lettere extra di DNA che non dovrebbero esserci, come una balbuzie genetica.

Alla fine, gli scienziati si sono resi conto che queste ripetizioni fanno sì che il gene produca versioni anormali di una proteina chiamata huntingtina. Nella sua forma normale, questa proteina è necessaria per lo sviluppo del cervello, ma quelle aberranti si aggregano nelle cellule nervose del cervello come palline di spaghetti e causano danni nel tempo.

Si è rivelato difficile trattare la malattia con i farmaci convenzionali a piccole molecole, che possono essere facilmente trasformati in compresse o capsule. Ora gli scienziati stanno lavorando a trattamenti che, anziché prendere di mira la proteina huntingtina, cercano in primo luogo di impedirne la produzione. Queste nuove terapie hanno lo scopo di fermare la malattia, invece di limitarsi a trattare i sintomi come fanno i farmaci tradizionali.

Il farmaco sperimentale di Ionis utilizza una tecnica nota come silenziamento genico, o antisenso, che prevede l'utilizzo di filamenti di DNA modificato chimicamente per intasare essenzialmente il meccanismo di copiatura genetica prima che possa produrre proteine ​​​​di huntingtina dannose dal HTT gene.

In un piccolo studio clinico, i cui risultati iniziali sono stati riportati a dicembre, il farmaco ha ridotto i livelli di huntingtina in 46 persone con malattia di Huntington in fase iniziale, rendendolo il primo in assoluto a farlo. Le risposte che stiamo vedendo sono buone quanto possiamo sperare, afferma Blair Leavitt dell'Università della British Columbia, che ha guidato il processo in Canada. Il colosso farmaceutico svizzero Roche ha collaborato con Ionis per continuare lo sviluppo del farmaco.

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Dardengo è stato il primo paziente in quella prova a ricevere le iniezioni, che richiedono circa 40 minuti e comportano l'inserimento di un grosso ago nella colonna vertebrale in modo che il liquido cerebrospinale possa trasportare il farmaco al cervello. Non sa ancora se ha preso il farmaco o un placebo, e infatti i suoi sintomi non sono ancora migliorati. Ma, dice, la possibilità di essere un placebo non aveva importanza per me. A volte mi sembra di aver vinto alla lotteria.

La fase successiva dello studio durerà più a lungo e arruolarà diverse centinaia di pazienti in tutto il Nord America. Dardengo sarà uno di loro.

Frank Bennett, capo della ricerca presso Ionis, afferma che se il farmaco funziona, l'obiettivo sarà curare i pazienti il ​​prima possibile, forse anche prima che inizino a mostrare sintomi. La nostra speranza è di poter stabilizzare le persone e c'è la possibilità che alcuni dei loro sintomi possano effettivamente essere invertiti e che possano migliorare, dice.

Per famiglie come quella di Dardengo, potrebbe cambiare la vita. Negli Stati Uniti, circa 30.000 persone hanno la malattia di Huntington e più di 200.000 hanno ereditato la mutazione genetica da un genitore. Una persona ha bisogno solo di una copia del gene difettoso per sviluppare il disturbo. Ciò significa che un figlio di un genitore con Huntington ha una probabilità del 50 percento di ottenerlo.

Come molti genitori con Huntington, Dardengo ha sempre temuto che i suoi figli (ne ha due, entrambi ventenni) e i suoi futuri nipoti finiscano con la malattia. Oltre a suo padre, suo nonno aveva la Huntington, così come quattro dei suoi fratelli. Ora, però, non si preoccupa tanto del futuro. È ottimista sul fatto che il farmaco Ionis funzionerà.

La più grande differenza che farebbe un successo nel processo è un senso di speranza per le famiglie, afferma Leavitt. Non c'è mai stato nulla che abbia avuto alcun effetto su questa malattia.

Altri approcci

Sono in lavorazione molti altri attacchi basati sui geni contro l'Huntington. Wave Life Sciences sta testando due terapie di silenziamento genico in studi clinici. Sangamo Therapeutics, Spark Therapeutics e UniQure stanno sviluppando terapie geniche che utilizzano un virus ingegnerizzato per trasportare materiale genetico alle cellule cerebrali per fermare la produzione dell'huntingtina anormale.

La chirurgia cerebrale sarebbe necessaria per fornire queste terapie, ma i ricercatori pensano che sarebbe una procedura una tantum, come nel caso di altre terapie geniche. Steven Zelenkofske, chief medical officer di UniQure, afferma che la società ha in programma di iniziare una sperimentazione clinica entro la fine di quest'anno o l'inizio del 2019.

Alcuni ricercatori stanno studiando tecniche ancora più nuove, come l'inserimento dello strumento di modifica genetica CRISPR nelle cellule umane, che possono quindi usarlo come arma contro il gene mutato.

Anche se questi approcci funzionano, potrebbe essere necessario un anno o più prima che i pazienti inizino a vedere gli effetti. E poiché l'Huntington peggiora nel tempo, ci vorrà ancora più tempo per sapere se questi effetti sono duraturi.

Tuttavia, le famiglie e i ricercatori sono entusiasti della nuova ondata di trattamenti, afferma George Yohrling, direttore senior degli affari scientifici presso la Huntington's Disease Society of America. Il call center dell'organizzazione e sito web per aver collegato i pazienti di Huntington agli studi clinici ha visto un aumento di quattro volte delle chiamate e del traffico a dicembre dopo che Ionis ha annunciato i suoi primi risultati. C'è un'eccitazione nella comunità che non ho mai provato prima, dice Yohrling.

Quell'eccitazione potrebbe ancora imbattersi in alcune dure realtà. Le malattie del cervello sono notoriamente difficili da curare. Negli ultimi due decenni, i produttori di farmaci lo hanno fatto avviato 99 studi clinici studiando 41 diversi composti per l'Huntington, ma sono stati approvati solo due farmaci e quelli servono solo per gestire i sintomi.

Dardengo sa che potrebbe non trarre beneficio dal farmaco, ma ciò non ha offuscato il suo ottimismo. Anche se questo non mi aiuta, è un'opportunità per aiutare altre persone con questa malattia, dice.

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