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I topi prendono fegati umani
Gli scienziati del Salk Institute for Biological Studies hanno progettato un topo con un fegato prevalentemente umano iniettando cellule epatiche umane, o epatociti, in topi geneticamente modificati. I ricercatori affermano che la chimera di topo/uomo potrebbe servire come nuovo modello per scoprire farmaci per l'epatite virale, una malattia che è stata notoriamente difficile da replicare e studiare in laboratorio. Il team ha esposto i topi alterati ai virus dell'epatite B e C e, dopo aver trattato i roditori con farmaci convenzionali, ha scoperto che i topi rispondevano in modo molto simile ai pazienti umani.
Modello di epatite: Le cellule epatiche umane (in verde) che vengono iniettate nei topi prendono il sopravvento, creando un fegato prevalentemente umano. Quando vengono infettati dall'epatite B, gli scienziati possono studiarne gli effetti in vivo e testare nuovi farmaci sul fegato umanizzato.
Negli Stati Uniti, 1,2 milioni di americani sono infetti da epatite cronica B e 3,2 milioni da epatite cronica C. La ricerca di trattamenti efficaci e combinazioni di farmaci per l'epatite virale è stata una sfida frustrante per anni.
In laboratorio, l'epatite e le cellule del fegato che infetta possono essere caute e capricciose. Le cellule epatiche umane cambiano immediatamente carattere quando vengono estratte dal corpo e sono difficili da coltivare in una capsula di Petri. Inoltre, l'epatite infetta solo umani e scimpanzé, non avendo praticamente alcun effetto in altre specie, il che significa che gli animali da laboratorio convenzionali come topi e ratti sono inutili come modelli vivi. Potresti fare studi sugli scimpanzé, ma non è molto conveniente, ed è ovviamente una questione etica, afferma Karl-Dimiter Bissig, primo autore dell'articolo del gruppo, pubblicato nel Journal of Clinical Investigation . C'è davvero bisogno di sviluppare modelli animali in cui è possibile creare un chimerismo umano e studiare il virus.
Bissig afferma che la chimera murina/umana del suo gruppo migliora rispetto a un modello simile sviluppato diversi anni fa che è stato geneticamente modificato per dare alle cellule epatiche umane un vantaggio di crescita quando iniettate in un fegato di topo. I ricercatori hanno progettato il topo con un gene che ha distrutto le sue stesse cellule epatiche. Questa morte programmata ha dato alle cellule epatiche umane un vantaggio e quando i ricercatori hanno iniettato epatociti umani, sono stati in grado di prendere il sopravvento e ripopolare il fegato di topo. Tuttavia, gli scienziati hanno scoperto che i topi geneticamente modificati tendevano a morire presto, il che richiedeva l'iniezione di cellule epatiche umane entro le prime settimane dopo la nascita, una procedura rischiosa che spesso provocava un'emorragia fatale.
Invece, Bissig e i suoi colleghi, tra cui Verma indiano del Salk Institute, ha cercato di progettare una chimera di topo in cui l'introduzione di cellule epatiche umane potesse essere facilmente controllata. Il gruppo ha prima ingegnerizzato topi con diverse mutazioni genetiche, che hanno eliminato la produzione di cellule immunitarie in modo che i topi non rigettassero le cellule epatiche umane come estranee. I ricercatori hanno realizzato un'altra mutazione genetica che ha interferito con la scomposizione dell'aminoacido tirosina. Normalmente, la tirosina è coinvolta nella costruzione di proteine essenziali. Per mantenere un sano equilibrio, il fegato elimina la tirosina, impedendole di accumularsi a livelli tossici. Bissig ha progettato una mutazione nei topi che impedisce la degradazione della tirosina, provocando invece l'accumulo di tirosina nelle cellule del fegato, uccidendo infine le cellule del topo, dando alle cellule umane un vantaggio.
Per evitare di uccidere troppo presto le cellule del fegato di topo (o uccidere completamente i topi), il team di Bissig ha somministrato un farmaco che impedisce ai sottoprodotti tossici dell'accumulo di tirosina di uccidere le cellule del fegato. Mettendo i topi sul farmaco e togliendoli un po' alla volta, i ricercatori hanno scoperto che potevano controllare la velocità con cui le cellule epatiche dei roditori si estinguevano.
Il team ha quindi iniettato topi con epatociti di vari donatori umani e ha scoperto che le cellule erano in grado di assorbire oltre il 97 percento del fegato di topo. I topi umanizzati sono stati poi infettati dall'epatite B e C e i ricercatori hanno trovato alti livelli del virus nel sangue rispetto ai topi normali, che sono immuni alla malattia e sono in grado di eliminare rapidamente il virus.
Bissig e i suoi colleghi hanno fatto un passo avanti e hanno trattato i topi infetti con un farmaco tipicamente usato per trattare gli esseri umani con l'epatite C. Hanno scoperto che, dopo il trattamento, i topi mostravano una diminuzione di mille volte della concentrazione virale nel sangue, simile al farmaco reazioni in pazienti umani.
Carlo Riso , che dirige il laboratorio di virologia e malattie infettive presso la Rockefeller University, afferma che il nuovo modello chimerico è un netto miglioramento rispetto ai modelli di studio esistenti per l'epatite virale. Ulteriori miglioramenti, spiega Rice, potrebbero includere l'ingegneria di tipi di cellule umane, diversi dagli epatociti, che compaiono anche nel fegato umano. Mentre la maggior parte del fegato umano è composta da epatociti, ci sono alcuni altri tipi di cellule che possono interagire con gli epatociti e influenzare il modo in cui un virus infetta il fegato. L'ingegneria di altre cellule epatiche potrebbe rappresentare più accuratamente un fegato umano funzionante e la sua risposta alla malattia.
Raymond Chung , professore associato di medicina presso la Harvard Medical School, suggerisce un altro miglioramento nella progettazione di un topo/fegato umano accurato: progettare un topo con un sistema immunitario umano. Questo non è ancora un modello ideale, afferma Chung della ricerca di Bissig. Non è necessariamente possibile valutare accuratamente i farmaci antivirali data la mancanza di risposta immunitaria adattativa in questi animali.
Bissig afferma che in futuro lui e il suo team sperano di aggiungere un sistema immunitario umano al loro modello murino, in modo da poter vedere come agisce l'epatite, non solo in un fegato umano, ma in presenza di un sistema immunitario umano normale e sano .