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I pazienti con anemia falciforme vedono la speranza nel CRISPR
david brandon geeting
Hertz Nazaire è un artista pacato che ama dipingere con colori vivaci, con soggetti come foglie di palma arcobaleno e donne che ballano con gonne roteanti. Ma una serie di dipinti che ha creato è più oscura. Qui, i dischi rosso intenso contrastano con quelli deformi, bluastro-viola su uno sfondo nero. Una tela mostra un volto africano che annega nelle forme rosse e blu, gli occhi pieni di lacrime, la bocca aperta per il dolore. Il lavoro riflette la sua lotta per tutta la vita contro l'anemia falciforme.
Nazaire, un haitiano-americano di 43 anni, stima di essere stato ricoverato in ospedale più di 300 volte da quando era bambino. Lui e altri pazienti con anemia falciforme ti diranno che la parte peggiore della malattia è il dolore debilitante. È una cosa orribile da avere, perché è estremamente doloroso. È sempre una lotta importante, dice.
Circa 100.000 persone negli Stati Uniti hanno l'anemia falciforme, la maggior parte afroamericani e latini, ma anche persone di origine mediorientale, asiatica, indiana e mediterranea. Rispetto all'americano medio, vivono vite molto più brevi, dai 40 ai 60 anni circa.
La causa dell'anemia falciforme è nota da un secolo, ma la malattia è stata a lungo sottovalutata dall'establishment medico e dall'industria farmaceutica. Potrebbe essere sul punto di cambiare. La sua origine genetica, una singola mutazione ben studiata, lo rende un candidato interessante per il trattamento con lo strumento di modifica genetica CRISPR (vedi Chirurgia del genoma).
L'idea è che CRISPR potrebbe correggere la mutazione genetica responsabile dell'anemia falciforme in modo che i corpi dei pazienti possano produrre globuli rossi normali, alleviando il dolore e altri sintomi gravi associati alla malattia. I ricercatori hanno già testato lo strumento di modifica genetica sulle cellule falciformi umane in laboratorio e ora stanno lavorando per portare la tecnica agli studi clinici. I primi risultati suggeriscono che l'anemia falciforme potrebbe essere tra le prime malattie che CRISPR essenzialmente cura.
Nonostante le persistenti preoccupazioni per la sicurezza sull'uso del CRISPR nelle persone, alcuni pazienti affetti da anemia falciforme e i loro medici lo stanno già abbracciando. Sarei una delle prime persone a fare volontariato e dire: 'Voglio prendere parte a uno studio', dice Nazaire. Ha sentito parlare per la prima volta di CRISPR due anni fa, quando si è imbattuto in un video di YouTube con Jennifer Doudna ed Emmanuelle Charpentier, due degli inventori della tecnologia. Da allora è entusiasta dell'idea di utilizzare CRISPR per il trattamento dell'anemia falciforme.
L'anemia falciforme è una delle malattie genetiche più comuni, che colpisce milioni di persone in tutto il mondo. È causato da una mutazione in un gene noto come HBB , che produce l'emoglobina, una proteina che trasporta l'ossigeno in tutto il corpo. I globuli con emoglobina sana sono rossi e a forma di disco. Le cellule con emoglobina anormale hanno la forma di falci usate per tagliare il grano, caratteristica che dà il nome alla malattia.
Queste cellule deformi sono appiccicose e si aggregano. Quando troppi di loro si accumulano, creano blocchi nei vasi sanguigni e interrompono l'ossigeno alle parti vicine del corpo, causando gravi episodi di dolore. La malattia può anche causare infezioni frequenti, problemi agli occhi e danni agli organi.
CRISPR Therapeutics, una delle poche startup di editing genetico, potrebbe essere la prima a testare una terapia CRISPR per l'anemia falciforme nelle persone. L'approccio dell'azienda prevede l'isolamento delle cellule staminali dai campioni di sangue dei pazienti. Gli scienziati userebbero CRISPR per attivare un interruttore genetico che aumenterebbe i livelli di una forma fetale di emoglobina nei globuli rossi, rendendoli sani. Questa emoglobina fetale contrasta efficacemente gli effetti della mutazione della falce. Le cellule modificate verrebbero quindi reinfuse nei pazienti.
Samarth Kulkarni, presidente di CRISPR Therapeutics, afferma che questo è più sicuro che iniettare il meccanismo di modifica genetica direttamente nel paziente. È rischioso perché CRISPR può causare modifiche non intenzionali o fuori bersaglio, il che significa che potrebbe tagliare il DNA come non dovrebbe. La modifica delle cellule al di fuori del corpo consentirà agli scienziati di assicurarsi che la tecnica funzioni prima di reintrodurre le cellule, afferma.
Testando il metodo in esperimenti di laboratorio utilizzando cellule staminali prelevate da pazienti con anemia falciforme, i ricercatori di CRISPR Therapeutics hanno scoperto che l'85% delle cellule è stato modificato con successo, il che significa che sono stati in grado di produrre globuli rossi sani. Kulkarni afferma che quando le cellule staminali vengono reintrodotte nel paziente, dovrebbero essere in grado di migliorare tutti i sintomi dell'anemia falciforme. Queste cellule staminali sono in grado di raggiungere il midollo osseo, dove producono globuli più sani per il resto del corpo. Le cellule sane proliferano e alla fine, dice, supereranno in numero quelle falciformi. Il St. Jude Children's Research Hospital, Editas Medicine e Intellia Therapeutics stanno lavorando su approcci simili.
La nostra speranza è che sia una tantum e curativo per la vita, dice Kulkarni. Tuttavia, non ha voluto dire quando l'azienda prevede di iniziare le sperimentazioni cliniche della tecnica.
Nel frattempo, i ricercatori della Stanford University School of Medicine stanno lavorando a un metodo diverso che mira a modificare direttamente il mutato HBB gene stesso utilizzando CRISPR. I ricercatori lo farebbero anche al di fuori del corpo. Matthew Porteus, professore associato di pediatria a Stanford, afferma che il suo team mira a iniziare una sperimentazione clinica entro la fine del 2018 o l'inizio del 2019.
Uno dei dipinti ispirati all'anemia falciforme di Nazaire, David Brandon Geeting
Porteus afferma che non tutte le cellule falciformi originali di un paziente devono essere sostituite con quelle modificate per curare efficacemente la malattia. Dice che se la proporzione di cellule falciformi è inferiore al 30 percento, i pazienti non hanno alcun sintomo. Finora, il suo team è stato in grado di ottenere tassi di correzione tra il 40 e il 70 percento. Si aspetta che le cellule del sangue corrette alla fine superino quelle falciformi nel corpo di un paziente. Le cellule falciformi vivono solo da 10 a 20 giorni, ma i normali globuli rossi durano da 90 a 120 giorni.
I primi studi clinici che utilizzano CRISPR non sono ancora iniziati negli Stati Uniti, ma i ricercatori stanno già adottando misure per educare i pazienti sulla tecnologia. Il National Institutes of Health è lancio di uno studio questo mese per esaminare le opinioni sulla tecnologia tra un massimo di 150 pazienti con anemia falciforme, genitori di pazienti e operatori sanitari.
Vence Bonham, ricercatore su genomica e disparità di salute presso il National Human Genome Research Institute che sta conducendo lo studio, afferma che è importante che gli scienziati che progettano studi clinici tengano conto delle convinzioni e delle preoccupazioni dei pazienti. Valutare il punto di vista delle persone che hanno maggiori probabilità di essere influenzate da un nuovo progresso scientifico sembra un gioco da ragazzi, ma è qualcosa che raramente è stato fatto nella ricerca medica. Questa tecnologia si è mossa molto rapidamente, ma le comunità di malattie e advocacy non hanno davvero fatto parte della conversazione, afferma Bonham.
Ai partecipanti allo studio NIH verrà prima chiesto informazioni sulla loro conoscenza del CRISPR. Quindi guarderanno un video educativo sulla tecnologia e risponderanno a una seconda serie di domande per vedere in che modo il video potrebbe aver influenzato le loro conoscenze o convinzioni. Successivamente, parteciperanno a focus group con altri pazienti, genitori di pazienti o operatori sanitari per parlare dell'uso del CRISPR per l'anemia falciforme. Bonham spera che lo studio informerà lo sviluppo di studi clinici per renderli più appropriati e rispettosi delle preoccupazioni della comunità.
Biree Andemariam, direttrice del New England Sickle Cell Institute presso l'Università del Connecticut Health Center, ha iniziato a parlare con i suoi pazienti adulti negli ultimi mesi del potenziale di CRISPR per il trattamento dell'anemia falciforme. I pazienti ne sono molto incuriositi. Pensano che suoni meraviglioso, dice.
Ma Andemariam dice che possono esserci anche problemi di fiducia tra i pazienti affetti da anemia falciforme e i loro operatori sanitari. I pazienti neri possono sospettare di iscriversi a studi clinici, in particolare dati esempi storici di sperimentazione medica su afroamericani senza il loro consenso. Il famigerato studio di Tuskegee, ad esempio, ha lasciato gli uomini afroamericani con la sifilide deliberatamente non curati in un esperimento che è durato dal 1932 al 1972.
L'esperimento di Tuskegee è fresco nella mente di molte persone anche se è successo decenni fa, afferma Andemariam, che è anche direttore medico dell'Associazione americana per l'anemia falciforme.
Se una cura CRISPR per l'anemia falciforme alla fine raggiunge il mercato, una delle principali domande è chi avrà accesso ad essa. Isaac Odame, un medico nato in Ghana presso l'Hospital for Sick Children di Toronto, specializzato in anemia falciforme, afferma che i pazienti in Africa hanno già problemi a pagare per l'idrossiurea, un farmaco comune usato per curare la malattia. Il farmaco costa da uno a due dollari al giorno, ma anche quello è troppo costoso per molti, dice. Teme che il costo del CRISPR metterà una cura fuori dalla portata della maggior parte dei pazienti del mondo.
Per il 90 percento delle persone affette da anemia falciforme che vivono in questo mondo, questo sarà ancora qualcosa di troppo costoso per loro avere accesso, dice.
Fino a quando CRISPR non sarà disponibile, i pazienti con anemia falciforme dovranno far fronte ad altri trattamenti. Per gestire la sua malattia, Nazaire è stato recentemente sottoposto ad aferesi, una procedura trasfusionale che ha rimosso e sostituito alcuni dei suoi globuli rossi nel tentativo di ridurre la proporzione di quelli falciformi. Soffre meno di prima, ma i benefici potrebbero svanire nel tempo.
Per Nazaire e altri, CRISPR rappresenta la promessa di una vita migliore e più lunga. Questa speranza potrebbe non essere lontana, con laboratori accademici e commerciali che corrono per sviluppare terapie basate su CRISPR. Quando ti trovi di fronte a qualcosa di disperato e pericoloso per la vita, vuoi vedere qualcosa fatto al riguardo, dice. Penso che questo sia qualcosa che deve essere usato. Potrebbe essere vantaggioso per il mondo.