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I modelli di fegato vanno al mercato
La tossicità indotta da farmaci è la principale causa di insufficienza epatica acuta negli Stati Uniti. I tradizionali test di screening dei farmaci a volte non riescono a scoprire potenziali problemi di tossicità prima che i farmaci raggiungano, o addirittura superino, gli studi clinici. Ciò mette a rischio i pazienti e porta a richiami costosi per le aziende farmaceutiche. Ora due gruppi del MIT che hanno sviluppato nuovi sistemi per modellare il fegato umano in laboratorio stanno formando startup per portare i loro prodotti sul mercato.
Prova di tossicità: Le cellule epatiche cresciute in colture microstrutturate come questa, che ha un diametro di circa 500 micrometri, imitano più da vicino l'organo vivente rispetto alle cellule coltivate con mezzi tradizionali. Le cellule del fegato formano anche sistemi di trasporto chiamati dotti biliari (riempiti con colorante fluorescente in questa immagine).
TE-bio, fondata da Linda Griffith , Steven Tannenbaum , e Walker Inman lancerà il prossimo anno in collaborazione con Dupont e sta parlando con Pfizer come potenziale partner di ricerca. I loro tessuti epatici su microscala sono tridimensionali. Hepregen, fondata da Sangeeta Bhatia e Salman Khetani , ha sviluppato colture cellulari costituite da piastre con più pozzetti, ciascuno dei quali contiene escrescenze strutturate bidimensionali di cellule epatiche circondate da cellule di supporto. Hepregen sta attualmente raccogliendo fondi e parlando con Merck e Novartis. Entrambi i modelli funzionano meglio delle colture cellulari tradizionali utilizzate dalle aziende farmaceutiche perché tentano di imitare la complessità strutturale del fegato umano.
C'è un crescente riconoscimento della necessità di alternative in vitro in tossicologia, afferma Michael Shuler , professore di ingegneria chimica alla Cornell University. Solo uno su dieci composti testati dalle aziende farmaceutiche diventa un prodotto, afferma Shuler, e metà dei fallimenti sono dovuti alla tossicità.
Prima che un composto possa essere portato agli studi clinici, deve essere sottoposto a screening per la tossicità sulle cellule in coltura e negli animali, solitamente roditori. Attualmente non esiste un buon modo per prevedere se un composto è tossico negli esseri umani, afferma Tannenbaum, professore di tossicologia e chimica al MIT. I test sugli animali non saranno mai in grado di prevedere tutta la tossicità umana. E anche i test che vengono eseguiti in colture cellulari semplici presentano importanti limitazioni.
Il fegato è un organo complesso che ha molti tipi di cellule differenti, dice Tannenbaum. Queste cellule scambiano segnali chimici e persino esercitano forze meccaniche l'una sull'altra che aiutano a mantenere la loro funzione; formano strutture complesse, compresi i dotti biliari. Per ottenere qualsiasi funzionalità [in un modello], devi avere più tipi di cellule organizzati in una struttura come un fegato, dice. Quando le cellule vengono prelevate dal fegato e coltivate con mezzi tradizionali, i loro profili di espressione genica cambiano molto rapidamente e iniziano a deteriorarsi in pochi giorni.
Questa settimana, Bhatia e Khetani hanno pubblicato un articolo in Biotecnologie naturali che descrive le funzioni epatiche delle cellule nelle loro colture. Fanno le colture seminando cellule epatiche su piastre di plastica che sono micromodellate con macchie circolari di collagene. Le cellule si aggregano sul collagene e sono quindi circondate da cellule di supporto chiamate fibroblasti. Le cellule epatiche disposte in questo schema attentamente controllato imitano meglio il fegato umano rispetto alle cellule epatiche che crescono da sole. Per quattro-sei settimane, queste cellule mantengono profili di espressione genica paragonabili a quelli delle cellule epatiche del corpo umano; continuano a produrre gli enzimi che scompongono e modificano i farmaci; e formano anche dotti biliari funzionanti, importanti sistemi di trasporto nel fegato. Quando i gruppi di cellule epatiche sono stati esposti a note tossine del fegato umano, hanno mostrato gli stessi effetti tossici relativi.
È importante sottolineare che, quando esposte a basse dosi di particolari farmaci per periodi di settimane, le cellule hanno mostrato tossicità cronica. Tale tossicità è clinicamente significativa dato il modo in cui le persone assumono effettivamente farmaci, ogni giorno per lunghi periodi di tempo, ma non è possibile rilevare effetti cronici nelle colture epatiche convenzionali perché muoiono troppo presto.
Queste cellule per molti criteri sembrano estremamente [fegato], dice Carlo Riso , che dirige il Centro per lo Studio dell'Epatite C alla Rockefeller University. Le colture epatiche di Bhatia sono più vicine all'in vivo rispetto ai tessuti tradizionali usati per studiare il fegato in laboratorio, dice Rice, che si tratti di linee cellulari di cancro al fegato o di fette di tessuto epatico a rapido deterioramento. La scala e la precisione sono davvero mozzafiato. Le aziende farmaceutiche saranno piuttosto interessate. Rice sta collaborando con Bhatia per utilizzare i modelli di fegato per coltivare l'epatite C, con buoni risultati preliminari. Il virus, che infetta il 3% della popolazione mondiale ed è la principale causa di trapianti di fegato negli Stati Uniti, è difficile da studiare in laboratorio.
Questi sistemi di coltura meglio funzionanti possono anche aiutare a rilevare i farmaci tossici per il cuore. Sapere come questi composti vengono elaborati nel fegato è fondamentale. Un farmaco che è innocuo nel suo stato originale può essere trasformato in un composto tossico per il cuore dopo essere passato attraverso il fegato, afferma Shuler di Cornell. Nuovi modi di studiare il fegato stanno rendendo pratico testare la tossicità non solo del farmaco stesso, ma anche dei suoi metaboliti. Shuler sta sviluppando quello che chiama un corpo su un chip, un sistema microfluidico che collega più tipi di tessuto per imitare l'interazione degli organi nel corpo. Dice che le culture di Bhatia potrebbero essere collegate a un tale sistema per fornire il compartimento del fegato. (Il lavoro di Shuler è stato commercializzato da Hμrel di Beverly Hills, CA. L'anno scorso, Hµrel ha annunciato una collaborazione con l'azienda farmaceutica Schering-Aratro .)
Un'altra possibilità che aprono questi nuovi modelli di fegato è quella di testare gli effetti delle combinazioni di farmaci. I pazienti spesso assumono più di un farmaco alla volta e i farmaci che sono sicuri se assunti da soli possono avere interazioni tossiche inaspettate tra loro. I nuovi modelli di fegato possono essere utilizzati per condurre studi ad alto rendimento e dovrebbero rendere più pratico testare le combinazioni di farmaci per la potenziale tossicità, afferma Shuler.
Ciò rivoluzionerà il modo in cui vengono eseguiti i test antidroga, prevede Tannenbaum. Hepregen inizierà il beta testing con le aziende farmaceutiche nel prossimo anno; il cofondatore dell'azienda Salman Khetani afferma che lui ei suoi colleghi sono a circa un anno dalla spedizione dei loro prodotti.