I medici pianificano un test audace della terapia genica sui ragazzi con distrofia muscolare

Immagine per gentile concessione di Chady Hakim/Duan Lab, Università del Missouri

Nel 1990, una ricercatrice britannica sulla distrofia muscolare, Kay Davies, descrisse il caso insolito di un uomo di 61 anni che per diritto non avrebbe dovuto essere vivo, dato quello che si sapeva della malattia in quel momento.

La malattia da deperimento muscolare è causata da mutazioni del gene della distrofina. Anche solo una lettera genetica sbagliata può significare una morte prematura. Sorprendentemente, l'uomo descritto da Davies mancava del 46% del gene. Eppure era lì, che camminava ancora con l'aiuto di un bastone nella sua settima decade.

Ora che la scoperta di 27 anni sta portando a quella che potrebbe essere la migliore occasione per curare - e forse fermare - una grave forma della malattia, la distrofia muscolare di Duchenne.

Utilizzando mini-geni ispirati al difetto genetico dell'uomo, tre squadre statunitensi affermano di essere pronte a provare a curare Duchenne con la terapia genica. Il primo studio potrebbe iniziare il mese prossimo al Nationwide Children's Hospital di Columbus, Ohio, con il sostegno di un'azienda biotecnologica, Sarepta Therapeutics, e di un ente di beneficenza, Parent Project Muscular Dystrophy.

Altri due test sui bambini, uno organizzato da Solid Biosciences, di Cambridge, Massachusetts, e l'altro dal gigante della droga Pfizer, dovrebbero iniziare rispettivamente entro la fine dell'anno e nella prima metà del 2018.

Ciascuno testerà una microdistrofina, ovvero una copia di scorcio del gene della distrofina che è abbastanza piccola da stare all'interno di un virus, necessario per trasportare le informazioni genetiche nelle cellule di una persona. L'immensa dimensione del gene è ciò che finora ha impedito i tentativi di sostituzione del gene.

La distrofia muscolare di Duchenne colpisce un ragazzo su poche migliaia, ma colpisce raramente le ragazze. Dalla loro adolescenza, la maggior parte dei ragazzi non può più camminare. Muoiono spesso nei loro 20 anni e ci sono poche opzioni di trattamento.

Anche se i mini-geni non saranno perfetti, i medici sperano che i ragazzi che li ricevono finiscano con un lieve handicap, proprio come l'uomo descritto da Davies, invece di una condanna a morte. Già, il Nationwide e altri studi hanno liste di attesa, anche prima di essere formalmente annunciato.

Potete immaginare un effetto drammatico. Potremmo prolungare la vita di [questi] bambini di anni o decenni, afferma Scott Harper, professore associato di pediatria presso la Ohio State University che lavora con il centro di terapia genica Columbus, ma non è coinvolto nella nuova sperimentazione clinica.

La terapia genica, in cui un gene sostitutivo viene somministrato alle cellule di una persona, offre nuove speranze radicali per alcune condizioni. Le malattie trattate, o semplicemente curate, includono l'emofilia e i disturbi immunitari.

Ma le dimensioni del gene della distrofina sono state un ostacolo per Duchenne. Produce una proteina simile a una molla coinvolta nella protezione dei muscoli. Con circa 14.000 lettere, è il terzo gene più grande del corpo umano, secondo il biologo di Cold Spring Harbor Jason Sheltzer.

È più di tre volte più grande di quello che può contenere un virus del tipo utilizzato per fornire i geni ai muscoli.

Ciò che Davies e altri hanno capito è che la natura aveva indicato per caso una soluzione nel genoma di quel 61enne. Forse il gene potrebbe essere accorciato e continuare a funzionare. Nel 2002, Harper e uno scienziato di nome Jeff Chamberlain avevano ridotto il gene rimuovendo un numero sufficiente di parti non necessarie in modo che avesse solo circa 4.000 lettere.

Era una progettazione razionale basata sulla biologia nota di un paziente, dice Harper, che ha realizzato il progetto come studente laureato.

Quel design originale della microdistrofina è simile a quello che verrà testato sui ragazzi a Nationwide. Tuttavia, i tentativi di curare chiunque ne soffrissero hanno dovuto attendere altri 15 anni con lo sviluppo della tecnologia della terapia genica. Trovare un virus in grado di fornire i suoi carichi utili al cuore, al diaframma e ai muscoli degli arti si è rivelato difficile. E la loro produzione nei grandi volumi necessari per le prove rimane complicata fino ad oggi.

Pat Furlong, fondatrice dell'ente di beneficenza che sostiene lo studio Columbus, afferma che il suo gruppo sta fornendo 2,4 milioni di dollari a Nationwide per aiutare a finanziare lo sforzo unico nel suo genere. La maggior parte della spesa, dice, è per la produzione delle particelle virali, che vengono coltivate in camere bianche ad alta tecnologia.

Gli scienziati dovevano anche prima dimostrare che la loro idea funzionava su animali più o meno delle stesse dimensioni dei bambini. Quegli esperimenti, condotti da molti altri centri di terapia genica utilizzando Golden Retriever con una forma di distrofia muscolare, sono stati promettenti.

Questo mese, ad esempio, il centro francese di terapia genica Genethon ha pubblicato video di cani trattati con un minigene diverso che saltano da un basso cancello di plastica per raggiungere un giocattolo. I cani che non hanno ricevuto la terapia genica hanno fatto il giro del mondo ma non sono riusciti a raggiungerla.

Alcune altre società di biotecnologia, tra cui Exonics e Medicinali rilasciati , penso che la tecnologia di modifica genetica chiamata CRISPR potrebbe essere un approccio migliore. Invece di aggiungere un gene, sperano di utilizzare l'editing genetico per riportare la distrofina alla sua forma quasi completa eliminando gli errori di ortografia.

Eric Olson, ricercatore presso UT Southwestern e fondatore di Exonics, definisce i primi risultati del CRISPR in animali di grandi dimensioni strabilianti. Ma CRISPR è abbastanza nuovo che non esiste una linea temporale per le prime prove di modifica genetica nei ragazzi. Potrebbero essere ancora lontani anni.

I genitori invece chiedono a gran voce di far partecipare i loro ragazzi al processo a Nationwide, oltre a quello pianificato da Solid Biosciences, che dice che spera di avere l'autorizzazione per iniziare quest'anno. La gente chiama: 'Puoi far entrare mio figlio?', dice Furlong. Non ha alcuna influenza su chi viene scelto, ma dice che la possibilità di una cura è oggetto di discussione aperta nelle conferenze e nei corridoi.

Secondo Furlong, lo studio della microdistrofina a Nationwide prevede il trattamento di un piccolo numero di ragazzi, divisi in due gruppi. Uno sarà bambini dai tre mesi ai tre anni di età; l'altro è composto da bambini più grandi, fino a sette anni. Ognuno di loro avrà quadrilioni di virus rilasciati nel sangue attraverso una singola flebo.

Louise Rodino-Klapac, che è uno dei principali investigatori dello studio e anche professore di pediatria presso la Ohio State University, ha detto che saranno trattati circa 12 bambini. Non ha confermato le fasce d'età, osservando che i dettagli del processo non sono stati formalmente rilasciati. Ha anche affermato che ci sono ancora alcuni possibili modi in cui lo studio potrebbe fallire. I rischi includono se i pazienti hanno già troppi danni [e] se il gene sintetico provoca una reazione immunitaria in alcuni pazienti, facendo sì che il corpo lo elimini, dice.

Rodino-Klapac, che guida lo studio insieme allo specialista in terapia genica Jerry Mendell, afferma che sarà la prima volta che i medici proveranno a raggiungere ogni muscolo del corpo con una terapia microgenica nel tentativo di ottenere un effetto terapeutico.

Tutto ciò crea una posta in gioco alta. Prima viene curato un ragazzo, credono i medici, più cellule muscolari gli rimangono e maggiori sono le possibilità di successo. E dato il ritmo lento dello sviluppo dei farmaci, e della terapia genica in particolare, alcuni genitori vedono i nuovi studi sui microgeni come la loro migliore, e forse unica, possibilità prima che i loro figli si alzino, su una sedia a rotelle e non siano più idonei.

È una decisione molto importante dire a te stesso: 'Farò la terapia genica?', afferma Rodino-Klapac. Sulla base di tutte le prove finora, dice: se hai un bambino piccolo, c'è motivo di essere ottimista.

nascondere