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I geni della longevità possono proteggere dall'Alzheimer
Secondo un nuovo studio, una variazione genetica precedentemente collegata alla longevità può anche proteggere dallo sviluppo del morbo di Alzheimer e di altri tipi di demenza. La variante colpisce il metabolismo del colesterolo, aumentando i livelli di lipoproteine ad alta densità (HDL), note anche come colesterolo buono, ma non è ancora chiaro come potrebbe promuovere un invecchiamento sano nel cervello. È probabile che le nuove scoperte accrescano l'interesse nella ricerca di modi per migliorare chimicamente il colesterolo buono: i farmaci sperimentali che imitano gli effetti molecolari della variante genetica sono già in test clinici per le malattie cardiache.
Proteggere il cervello: La malattia di Alzheimer è caratterizzata dall'accumulo di placche proteiche, mostrate qui, nel cervello. Una variazione genetica che aumenta i livelli di colesterolo buono sembra proteggere dalla malattia.
In un precedente studio sugli ebrei ashkenaziti, i ricercatori dell'Albert Einstein College of Medicine, a New York, hanno scoperto che una variazione specifica in un gene che codifica per una proteina chiamata proteina di trasferimento dell'estere del colesterolo (CETP) è più comune nelle persone molto longeve. . Anche le persone anziane che lo portavano tendevano ad avere una migliore funzione cognitiva. (Gli ebrei ashkenaziti sono spesso studiati nella ricerca genetica perché provengono da una popolazione di fondatori relativamente piccola e possiedono una complessità genetica inferiore rispetto ad altri gruppi, rendendo più facile l'identificazione di bersagli genetici significativi.)
La nuova ricerca, condotta dallo stesso gruppo su un campione più diversificato di persone, ha scoperto che quelli con due copie della variante protettiva avevano una probabilità inferiore del 70% di sviluppare l'Alzheimer e altre demenze, nonché un tasso significativamente più basso di declino della memoria. . Questa è una riduzione enorme, dice Richard Lipton , autore senior dello studio. Non sono a conoscenza di altri fattori genetici che hanno quell'effetto. La ricerca è stata pubblicata oggi nel Giornale dell'Associazione Medica Americana .
È una sorprendente riduzione dell'incidenza del morbo di Alzheimer e della demenza che osservano, afferma Benjamin Wolozin , un neurologo dell'Alzheimer's Disease Center della Boston University, che non è stato direttamente coinvolto nella ricerca. Penso che ci siano prove crescenti che i fattori che proteggono il sistema cardiovascolare proteggano anche dalla demenza. Tuttavia, avverte che altri studi che hanno esaminato lo stesso gene hanno avuto risultati contrastanti, quindi i risultati non sono ancora conclusivi.
Le nuove scoperte fanno parte dell'Einstein Aging Study, un esame in corso di un gruppo eterogeneo di persone di età pari o superiore a 70 anni che vivono nel Bronx. Tutti erano privi di demenza quando si sono iscritti allo studio. I partecipanti sono sottoposti a regolari test cognitivi, nonché a esami medici e neurologici annuali.
La frequenza della variante protettiva CETP nella popolazione generale non è ben nota. Ma Lipton afferma che i precedenti studi della sua squadra hanno scoperto che circa il 5% dei sessantenni lo aveva e circa il 25% dei centenari, quelli di età pari o superiore a 100 anni. È uno dei geni della longevità più robusti che abbiamo identificato, afferma Lipton. I ricercatori di Einstein stanno ora cercando di replicare i risultati in un altro gruppo. Sperano anche di trovare altre varianti genetiche che proteggano dall'Alzheimer.
Le persone con la variante protettiva producono una versione meno attiva della proteina CETP, che a sua volta aumenta i livelli di HDL o colesterolo buono. L'HDL svolge un ruolo importante nelle membrane delle cellule nervose nel cervello, ma non è ancora chiaro quale ruolo giochi la variazione genetica nel cervello. Può anche far sì che le dimensioni delle particelle di alcune lipoproteine nel sangue siano più grandi, dice Amy Sanders , un medico dell'Einstein e autore principale dell'articolo. Ma esattamente come ciò aiuta non è noto.
La mia speculazione è che aiuta a far entrare il sangue nel cervello, dice Wolozin. Sappiamo che la riduzione del flusso sanguigno è uno dei primi cambiamenti nella demenza e tutto ciò che preserva il flusso sanguigno al cervello è utile.
I risultati supportano il legame tra livelli di colesterolo e demenza. Un altro fattore genetico precedentemente legato al rischio di Alzheimer, un gene chiamato Apolipoproteina E (APOE), influenza anche il metabolismo del colesterolo; una variante nota come APOE4 aumenta sostanzialmente il rischio di sviluppare l'Alzheimer, mentre una versione molto più rara chiamata APOE2 riduce il rischio.
Le aziende farmaceutiche stanno già sviluppando farmaci, chiamati inibitori della CETP, che imitano l'effetto della variante protettiva nella speranza di prevenire le malattie cardiache. (L'aumento dell'HDL è stato a lungo pensato per proteggere il cuore, anche se questo legame deve ancora essere dimostrato in modo definitivo.) Il primo inibitore della CETP da testare sugli esseri umani: un farmaco molto pubblicizzato da Pfizer chiamato torcetrapib - si è rivelato un fallimento multimiliardario. Piuttosto che aiutare la salute del cuore, sembrava aumentare la pressione sanguigna e i test sono stati interrotti nel 2006.
Da allora gli scienziati hanno stabilito che gli effetti negativi erano probabilmente dovuti alla molecola stessa piuttosto che al suo metodo d'azione. Una manciata di altri inibitori della CETP sono ora in sperimentazione clinica, compresi i composti di Roche ( dalcetrapib ) e Merck (anacetrapib). Entrambi sembrano aumentare il colesterolo buono senza aumentare la pressione sanguigna, sebbene la loro sicurezza ed efficacia a lungo termine nella prevenzione delle malattie cardiache non sia ancora chiara.
In definitiva, penso che le persone che stanno sviluppando questi farmaci per aumentare l'HDL potrebbero finire per aggiungere misure cognitive ai loro studi per vedere se c'è un effetto protettivo sulla cognizione, dice Lipton. Precedenti ricerche su topi progettati per imitare l'Alzheimer hanno scoperto che gli inibitori della CETP fornivano una protezione modesta contro la malattia.
Anders Olsson, medico e ricercatore presso l'Università di Linkoping, in Svezia, sta testando l'inibitore CETP di Roche in persone con malattie cardiache. Dice che questi pazienti probabilmente non sono i migliori soggetti per testare la funzione cognitiva. Ma questo tipo di scoperta suggerisce che questi punti finali dovrebbero essere inclusi, dice.
Sebbene siano disponibili numerosi farmaci per il trattamento del morbo di Alzheimer, nessuno è approvato per prevenire l'insorgenza della malattia. Ma dato che ci sono quattro milioni di americani con l'Alzheimer e il numero è destinato a salire alle stelle con l'invecchiamento della popolazione, c'è un enorme bisogno della società e della salute pubblica di sviluppare agenti che prevengano la malattia, afferma Lipton.