Grande speranza per minuscole particelle

Le nanoparticelle che rilasciano due o più farmaci contemporaneamente possono ridurre significativamente i tumori del cancro al pancreas e anche ridurne la diffusione, affermano i ricercatori del Massachusetts General Hospital. Tayyaba Hasan , che è anche professore di dermatologia presso la Harvard Medical School, ha guidato lo sviluppo e la sperimentazione di due nanocelle. Queste nanocelle combinano la terapia basata sulla luce con molecole che inibiscono la crescita delle cellule cancerose o dei vasi sanguigni che le alimentano.

Sebbene le particelle siano state finora studiate solo sui topi, la comunità della ricerca sul cancro è entusiasta. Il cancro al pancreas rimane uno dei tumori più letali e difficili da trattare; i tassi di mortalità sono cambiati molto poco negli ultimi 30 anni. Dopo la diagnosi, i pazienti tendono a vivere solo sei mesi e meno del 5% sopravvive per cinque anni. In termini di popolazione di pazienti, c'è ben poco che possiamo fare per loro una volta trovato il cancro, dice Craig Thompson , direttore dell'Abramson Cancer Center presso l'Università della Pennsylvania.

Hasan e due ricercatori nel suo laboratorio, Prakash Rai e Lei Z. Zheng, hanno presentato i loro primi risultati il ​​17 novembre al Conferenza internazionale sui bersagli molecolari e la terapia del cancro , tenuto congiuntamente dall'Associazione americana per la ricerca sul cancro, dal National Cancer Institute (NCI) degli Stati Uniti e dall'Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro.

Il primo tipo di nanocellula del team è progettato per affamare efficacemente i tumori interrompendo il loro apporto di sangue. Hanno intrappolato un farmaco fotosensibile chiamato verteporfina, che crea radicali tossici dell'ossigeno se esposto a specifiche lunghezze d'onda della luce, all'interno di nanoparticelle polimeriche solide. Quelle nanoparticelle sono state poi incapsulate in particelle lipidiche insieme a bevacizumab, un anticorpo che inibisce specificamente la crescita di nuovi vasi sanguigni bloccando una proteina chiamata VEGF. Sia la verteporfina che il bevacizumab sono già stati approvati dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti. Bevacizumab è approvato per il trattamento dei tumori avanzati del colon, della mammella, del polmone e del rene; è commercializzato da Genentech come Avastin. La verteporfina viene utilizzata per eliminare i vasi sanguigni anomali nella degenerazione maculare in forma umida. È venduto come Visudyne da Novartis .

In un precedente studio clinico su piccola scala, la sola verteporfina ha aumentato la sopravvivenza mediana dei pazienti con cancro del pancreas da sei mesi a nove mesi. L'aggiunta di Avastin, tuttavia, non ha aumentato il tempo di sopravvivenza, forse perché l'Avastin ha ucciso i vasi sanguigni del tumore, rendendo difficile ottenere abbastanza farmaco fotosensibile per il cancro.

Al contrario, quando le nanocellule vengono iniettate per via endovenosa, rilasciano entrambi i farmaci direttamente all'interno delle cellule tumorali. I vasi sanguigni nel tessuto normale sono impermeabili alle nanoparticelle, ma i vasi sanguigni nei tumori sono più permeabili, con pori molto più grandi che consentono il passaggio delle nanoparticelle. Di conseguenza, le nanoparticelle si accumulano all'interno dei tumori e forniscono più carico utile alle cellule cancerose che alle cellule sane. Le nanocelle forniscono una dose efficace di farmaco più elevata ai tumori e minori effetti collaterali perché i ricercatori hanno utilizzato una dose inferiore di entrambi i farmaci rispetto al solito.

Il team ha impiantato cellule tumorali del pancreas umano nei topi e ha permesso ai tumori di crescere. Hanno quindi iniettato nei topi una singola dose di nanocellule ed esposto il tumore alla luce a lunga lunghezza d'onda. I topi sottoposti a questo singolo trattamento hanno mostrato una maggiore riduzione delle dimensioni del tumore rispetto ai topi trattati con entrambi i farmaci da soli. I topi trattati con le nanocellule avevano anche almeno due volte meno metastasi al fegato, ai polmoni e ai linfonodi. Iniettare queste cose come entità separate non è efficace quanto combinarle in un unico costrutto, dice Hasan.

Hasan crede che ciò sia dovuto al fatto che le nanocellule si fondono effettivamente con le cellule tumorali e rilasciano l'Avastin all'interno della cellula, anziché solo all'esterno. E sebbene il laboratorio di Hasan non abbia condotto studi sulla tossicità, spera che l'accumulo preferenziale delle nanocellule all'interno dei tumori possa ridurre gli effetti collaterali del farmaco, che possono essere piuttosto pericolosi. Ben il 30% dei pazienti trattati con Avastin soffre di effetti collaterali cardiovascolari, tra cui pressione sanguigna pericolosamente alta, ictus e insufficienza cardiaca.

Shiladitya Sengupta , un assistente professore di medicina e scienze e tecnologia della salute presso la Harvard Medical School, definisce drammatici i risultati degli esperimenti sui topi di Hasan. Dice: Nel contesto del cancro al pancreas, [i risultati sono] eccezionali, perché non esiste una terapia.

Sengupta non ha partecipato alla ricerca di Hasan, ma ha dato origine all'idea della somministrazione di farmaci utilizzando le nanocelle. Revisione della tecnologia lo ha riconosciuto per questa idea con un premio TR35 2005. Ha cofondato Cerulean Pharma commercializzare la piattaforma di nanocelle e altri metodi di consegna nanofarmaceutici. Ma un aspetto difficile della tecnologia è che deve essere ottimizzata individualmente per ogni nuova combinazione di farmaci, osserva.

Il team di Hasan ha già sviluppato una seconda nanocella progettata per impedire ai tumori del pancreas di sviluppare resistenza alla chemioterapia, un problema molto comune. Altri ricercatori hanno identificato due proteine, EGFR e MET, particolarmente importanti nello sviluppo e nella crescita del cancro del pancreas. Infatti, nelle linee cellulari cancerose in laboratorio, quando i biologi bloccano l'EGFR, le cellule aumentano la loro produzione di MET e viceversa. Quindi, per controllare meglio i tumori, il team di Hasan ha deciso di prendere di mira contemporaneamente EGFR e MET, colpendo di nuovo il tumore con la luce per aumentare l'efficacia del trattamento.

Questa seconda nanocella richiedeva un design più sofisticato. Rai ha iniziato con una piccola molecola chiamata PHA-66572, che inibisce la proteina MET, e l'ha confinata nello stesso tipo di nanoparticella polimerica solida utilizzata nella prima nanocella. Ha quindi circondato quelle nanoparticelle con cetuximab, un anticorpo che blocca l'EGFR. Infine, ha incorporato Visudyne in una sfera lipidica che ha usato per incapsulare questi due strati.

Zheng afferma che i tumori si sono ridotti drasticamente nei topi a cui erano stati impiantati tumori pancreatici e poi sottoposti a una singola iniezione delle nanocellule seguita da terapia della luce. Sta ancora misurando gli effetti sulle metastasi, ma poiché la proteina MET è attiva nella maggior parte dei tumori che hanno metastasi (non solo nel cancro del pancreas), i ricercatori sono ottimisti sul fatto che le nanocelle del fattore di crescita ridurranno significativamente anche il numero e la dimensione delle metastasi. .

Zheng afferma che questi risultati sono particolarmente incoraggianti a causa dell'apparente riduzione della tossicità dei farmaci. Pfizer ha sviluppato PHA-66572 specificamente per bloccare il MET nelle cellule tumorali, ma si è rivelato così tossico che l'azienda ha abbandonato il farmaco. Al contrario, Zheng afferma che gli animali a cui ha somministrato la nanocella hanno mantenuto normali livelli di attività e non hanno perso peso.

Hasan spera che entrambe le nanocelle saranno testate su pazienti affetti da cancro al pancreas entro pochi anni. Poiché Avastin e Visudyne sono già approvati dalla FDA, la loro nanocella in due parti sarà probabilmente la prima testata, probabilmente tra circa due anni, ma forse già tra un anno, dice.

L'NCI sta già conducendo test tossicologici sulla nanocella Avastin-Visudyne come parte di una nuova domanda di farmaco alla FDA. La nanocellula del fattore di crescita dovrebbe entrare nella clinica subito dopo, dice Hasan. La chiave è trovare il miglior inibitore MET e Hasan afferma che altri ricercatori stanno già testando diversi candidati promettenti.

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