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Gli 'interruttori della luce' genetici controllano il movimento muscolare
Utilizzando proteine sensibili alla luce di un'alga unicellulare e un minuscolo bracciale LED posizionato su un nervo, i ricercatori hanno attivato la contrazione dei muscoli delle gambe dei topi in risposta a impulsi di luce di millisecondi.
Movimento leggero: Questa immagine mostra una sezione trasversale di un nervo sciatico di topo geneticamente modificato per produrre una proteina sensibile alla luce (mostrata in verde). I ricercatori di Stanford hanno usato questa proteina per innescare i movimenti muscolari nella gamba dell'animale.
Lo studio, pubblicato sulla rivista Medicina della natura , segna il primo utilizzo della nascente tecnologia nota come optogenetica per controllare i movimenti muscolari. Sviluppato dal coautore dello studio Karl Deisseroth , professore associato di bioingegneria e di psichiatria e scienze comportamentali alla Stanford University, l'optogenetica permette di stimolare i neuroni con la luce inserendo il gene per una proteina chiamata channelrhodopsin-2, da un'alga verde. Quando un neurone modificato viene esposto alla luce blu, la proteina avvia l'attività elettrica all'interno della cellula che si diffonde poi da neurone a neurone. Controllando quali neuroni producono la proteina e quali cellule sono esposte alla luce, gli scienziati possono controllare l'attività neurale negli animali viventi con una precisione senza precedenti. L'altro autore senior del documento, Scott Delp , professore di bioingegneria, ingegneria meccanica e chirurgia ortopedica a Stanford, afferma che il metodo di controllo ottico offre fantastici vantaggi rispetto alla stimolazione elettrica per il suo studio dei muscoli e della biomeccanica del movimento umano.
I membri del laboratorio di Deisseroth avevano ingegnerizzato topi per produrre channelrhodopsin-2 sia nel sistema nervoso centrale che in quello periferico. Michael Llewellyn, un ex studente laureato nel laboratorio di Delp, ha sviluppato un minuscolo bracciale a LED impiantabile per applicare la luce al nervo in modo uniforme. Ha posizionato il bracciale sui nervi sciatici di topi anestetizzati e ha innescato impulsi di luce di millisecondi. Ciò ha causato la contrazione dei muscoli delle gambe dei topi. Quando Llewellyn ha confrontato le contrazioni muscolari stimolate dalla luce con quelle generate utilizzando un bracciale elettrico simile, ha scoperto che le contrazioni innescate dalla luce erano molto più simili alla normale attività muscolare.
I muscoli sono costituiti da due diverse fibre: fibre piccole, lente e resistenti alla fatica che vengono generalmente utilizzate per compiti che richiedono un controllo motorio fine per periodi più lunghi e fibre più grandi e più veloci che possono produrre forze più elevate ma sono più soggette a fatica. Nel corpo, le fibre piccole e lente vengono attivate per prime, con le fibre grandi e veloci riservate a rapide esplosioni di potenza o velocità. Quando i muscoli vengono stimolati con impulsi elettrici, le fibre veloci si attivano per prime. Con lo switch optogenetico, tuttavia, le fibre sono state reclutate nel normale ordine fisiologico: prima le fibre lente, poi le fibre veloci. Alterando l'intensità della luce, Llewellyn scoprì che poteva anche innescare solo le fibre lente, un'impresa non possibile con la stimolazione elettrica.
Nel breve termine, afferma Delp, la tecnologia migliorerà gli studi che il suo laboratorio e altri fanno sull'attività muscolare in modelli animali di ictus, paralisi, SLA e altri disturbi neuromuscolari. Spera anche che nel tempo, molto tempo, ammette, tali interruttori ottici potrebbero essere utilizzati per aiutare i pazienti con disabilità fisiche causate da danni ai nervi come ictus, lesioni del midollo spinale o paralisi cerebrale. Una possibilità, dice, sarebbe quella di utilizzare la stimolazione ottica al posto della stimolazione elettrica funzionale (FES), in cui la corrente elettrica viene applicata a nervi o muscoli specifici per innescare le contrazioni muscolari. La Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha già approvato dispositivi FES in grado di ripristinare la funzione della mano e il controllo della vescica in alcune persone paralizzate. Tuttavia, la FES può portare rapidamente all'affaticamento muscolare. Delp spera che, in particolare con le funzioni di presa, l'uso della stimolazione ottica possa portare a una migliore resistenza alla fatica e forse a un controllo muscolare più fine.
Questo è uno studio brillante, una scienza davvero bella, dice Robert Kirsch , bioingegnere presso la Case Western Reserve University e direttore associato del Cleveland Functional Electrical Stimulation Center; non è stato coinvolto nella ricerca. Penso che ci siano molte [implicazioni cliniche], dice, anche se, come Delp e Llewellyn, nota che molti ostacoli devono essere superati, non ultimo dei quali sta sviluppando un modo sicuro ed efficace per fornire il gene della channelrhodopsin-2 al nervo cellule negli esseri umani. Altrimenti, dice Kirsch, la mia unica obiezione sarebbe la loro implicazione che hanno risolto il problema della fatica con FES. Sono abbastanza sicuro che non sia successo. Invece, Kirsch crede che la maggior parte della fatica osservata nei pazienti con FES sia dovuta all'atrofia muscolare e alla debolezza che si sviluppano nei paralizzati cronici.
C.J. Heckman , un professore di fisiologia presso la Feinberg School of Medicine della Northwestern University, concorda: è vero che gran parte della fatica osservata nei pazienti con FES è dovuta all'atrofia muscolare cronica. Ma, dice, se potessi stimolare i muscoli nell'ordine di reclutamento corretto ripetutamente nel tempo, potresti potenzialmente recuperare molta funzione muscolare. Questo potrebbe aiutare i pazienti con paralisi a preservare le loro fibre muscolari lente, il che sarebbe un grosso problema, dice Heckman. Questo perché quelle fibre svolgono un'enorme percentuale del lavoro svolto dai muscoli, dal mantenimento della postura alla digitazione su una tastiera.
Delp pensa anche che l'esercizio basato sulla stimolazione potrebbe essere un'importante applicazione per il controllo ottico dei muscoli, così come aiutare le persone in sedia a rotelle a stare in piedi per prendere libri o piatti in un armadietto. Tuttavia, non sono molto esperto nel controllare la locomozione, ovvero camminare, con la stimolazione elettrica o ottica, afferma Delp. È uno schema di comando e controllo incredibilmente complicato che è davvero difficile da coordinare.
Nel frattempo, Delp e Llewellyn hanno iniziato uno sforzo per utilizzare una diversa proteina sensibile alla luce, l'alorodopsina, per inibire i nervi motori nei topi, con l'idea di trattare o addirittura curare la spasticità muscolare, spesso un grave effetto collaterale di lesioni cerebrali o spinali. . I trattamenti attuali sono tutt'altro che ideali; i medici possono iniettare la tossina botulinica nei muscoli colpiti ogni pochi mesi per paralizzarli, usare farmaci orali come il Valium che colpiscono tutto il corpo invece che solo il muscolo interessato, o, nei casi più gravi, tagliare i nervi o i tendini della spastica muscolo: un trattamento permanente che lascia il paziente senza controllo su quel muscolo. Delp spera che l'ingegneria genetica dei nervi con l'alorodopsina possa consentire alle persone di utilizzare la luce per rilassare in modo reversibile i muscoli affetti da spasticità.
Penso che sia un'ottima idea per il trattamento della spasticità, dice Jerry Silver , neuroscienziato di Case Western. Potrebbero esserci delle difficoltà lungo la strada, però, dice. Lavorando con i colleghi di Case, Silver ha avviato una società chiamata LucCell per sviluppare applicazioni cliniche dell'optogenetica. In un progetto aziendale, gli scienziati stanno cercando di utilizzare l'alorodopsina e altre opsine inibitorie in modelli animali per disattivare il muscolo che controlla lo sfintere della vescica; il loro obiettivo finale è ripristinare la funzione della vescica nelle persone paralizzate. Sebbene abbiano visto alcuni cambiamenti fisiologici nel comportamento del muscolo sfintere, non sono stati in grado di farlo rilassare abbastanza. Stiamo imparando che è più facile accendere le cose che spegnerle, dice. Tuttavia, il team continua a cercare modi migliori per fornire il gene alle cellule nervose e modi per aumentare la produzione della proteina sulle superfici delle cellule.
Tutto dipende dalla capacità di portare il transgene nel posto giusto nel genoma della persona senza causare problemi, concorda Llewellyn. È l'ostacolo principale.