Fonte genetica della giovinezza

Disabilitando un gene coinvolto in un'importante via di segnalazione biochimica, gli scienziati hanno scoperto un modo per imitare i noti benefici anti-invecchiamento della restrizione calorica, consentendo ai topi di vivere una vita più lunga e più sana. Questa scoperta, pubblicata oggi online in Scienza , offre un promettente bersaglio farmacologico per combattere i numerosi problemi di salute associati all'invecchiamento.

Macchine per l'invecchiamento: I topi privi di una versione funzionale della proteina S6 chinasi 1, un importante regolatore della risposta dell'organismo alla disponibilità di nutrienti, vivono vite più lunghe e più sane rispetto alle loro controparti normali. Il mouse a sinistra manca della proteina.

Questa ricerca indica la strada per potenziali approcci farmacologici per il trattamento delle malattie legate all'invecchiamento negli esseri umani, afferma l'autore senior Domenico Withers , professore di diabete ed endocrinologia presso l'University College di Londra.

Lo definisce davvero come un percorso che sta influenzando l'invecchiamento dal lievito ai mammiferi, il che penso sia piuttosto sorprendente, dice Matt Kaeberlein , professore di patologia all'Università di Washington e coautore di un commento che accompagna il nuovo studio.

È noto da tempo che la restrizione calorica prolunga la durata della vita e riduce l'incidenza delle malattie legate all'età in un'ampia varietà di organismi, da lieviti e nematodi a roditori e primati. Non è ancora chiaro come esattamente una dieta nutrizionalmente completa ma radicalmente ristretta ottenga questi benefici. Ma recentemente diversi studi hanno offerto prove del fatto che una particolare via di segnalazione, che coinvolge una proteina chiamata bersaglio della rapamicina (TOR), può svolgere un ruolo fondamentale. Questo percorso agisce come una sorta di sensore alimentare, aiutando a regolare la risposta metabolica del corpo alla disponibilità di nutrienti.

Withers e colleghi hanno notato che i topi giovani con una versione disabilitata della proteina S6 chinasi 1 (S6K1), che è attivata direttamente da TOR, avevano una forte somiglianza con i topi ipocalorici: erano più magri e avevano una maggiore sensibilità all'insulina rispetto ai topi normali. I ricercatori si sono chiesti se questi benefici persistessero nella mezza e tarda età e se i topi vivrebbero più a lungo.

Per scoprirlo, hanno allevato due grandi gruppi di topi knockout privi di una versione funzionale del gene per S6K1. Un gruppo ha vissuto la propria vita indisturbato, fornendo una misura della durata della vita naturale del gruppo. L'altro gruppo è stato sottoposto a test approfonditi delle prestazioni cognitive e motorie e della salute metabolica.

Nei topi femmina, i risultati sono stati profondi. Le femmine knockout hanno vissuto sostanzialmente più a lungo delle loro controparti normali. A 600 giorni, l'equivalente topo della mezza età umana, eccellevano nei test sulle prestazioni motorie, superando i topi normali in compiti che richiedevano equilibrio, forza e coordinazione. Erano anche più curiosi e inclini a esplorare nuovi ambienti, suggerendo una migliore funzione cognitiva. Le misure fisiologiche hanno anche indicato una salute migliore: i topi knockout avevano ossa più forti, una migliore sensibilità all'insulina e cellule immunitarie più robuste. Mentre i topi knockout maschi non hanno avuto una durata di vita estesa, hanno avuto la stessa serie di benefici per la salute delle femmine.

Abbiamo aggiunto vita ai loro anni, così come anni alla loro vita, dice Withers.

Gli effetti della disattivazione di S6K1 erano simili a quelli della restrizione calorica, sebbene meno pronunciati. I topi femmina senza S6K1 vivevano fino al 20% in più rispetto ai topi normali; l'aumento della longevità con la restrizione calorica può raggiungere il 50 percento. Ciò probabilmente significa che l'eliminazione della chinasi S6 non cattura tutti gli effetti della restrizione calorica, afferma Withers, ma la gamma di benefici per la salute è simile.

I risultati di Withers seguono sulla scia di uno studio pubblicato a luglio che ha dimostrato che il farmaco rapamicina, che interferisce con lo stesso percorso inibendo TOR, prolunga la durata della vita nei topi. Sebbene la rapamicina abbia avuto un effetto pronunciato sulla longevità e sulla salute, il potenziale del farmaco nell'uomo è limitato dai suoi potenti effetti immunosoppressori. (La rapamicina è già utilizzata per prevenire il rigetto d'organo nei pazienti trapiantati.) Mirare direttamente a S6K1, bypassando efficacemente la TOR, che agisce su una serie di altre proteine, può aggirare questo pericoloso effetto collaterale.

Abbiamo analizzato uno degli obiettivi della rapamicina a valle, S6K1, e sembriamo avere molti dei benefici senza grandi effetti collaterali, afferma Withers.

Il nuovo studio ha anche implicato la proteina AMPK, un componente del percorso TOR ancora più a valle di S6K1, come un potenziale bersaglio farmacologico chiave. Il ruolo dell'AMPK è particolarmente interessante perché è attivato dalla metformina, un farmaco ampiamente prescritto per il trattamento del diabete di tipo 2. Withers afferma che ciò significa che potrebbe essere possibile nei prossimi anni progettare studi clinici che testeranno la capacità della metformina di prevenire o curare le malattie legate all'età.

In studi futuri, Withers e i suoi colleghi sperano di iniziare a svelare i dettagli del legame tra la segnalazione di TOR e l'invecchiamento. Sulla base del nuovo documento e di altri studi recenti, è sempre più chiaro che gettare una chiave nel percorso TOR può avere effetti potenti sul processo di invecchiamento in un'ampia varietà di specie. E sembra probabile che la restrizione calorica ottenga i suoi benefici in parte attingendo al percorso TOR. Ma non è ancora ovvio perché lo sia.

È noto che il percorso TOR agisce come una sorta di indicatore del carburante, rilevando la disponibilità di nutrienti e rispondendo alterando l'efficienza con cui vengono prodotte le proteine. Ad esempio, quando il cibo scarseggia, il percorso TOR risponde riducendo la sintesi proteica. Un'ipotesi, secondo Kaeberlein, è che mentre la produzione di proteine ​​è complessivamente ridotta, un piccolo sottoinsieme di proteine ​​potrebbe effettivamente essere sovraregolato. È piuttosto speculativo, dice, ma identificare le funzioni di quelle poche proteine ​​selezionate potrebbe portare a nuove intuizioni sul modo in cui funziona l'invecchiamento.

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