fermare il dolore

Il 29 aprile 1997, il tabloid del supermercato Esaminatore Nazionale riportava questo titolo in copertina: Miracle Pain Cure: Deadly Snail Venom. La storia confusa all'interno conteneva un nocciolo di verità. I medici infatti stavano iniettando un farmaco derivato dal veleno di una lumaca marina in pazienti che soffrivano dei peggiori tipi di dolore immaginabili.

Uno dei ricercatori responsabili di questo improbabile farmaco, il neuroscienziato George Miljanich, siede sotto una copia incorniciata della copertina del tabloid, che condivide lo spazio sulla parete sopra la sua scrivania a sud di San Francisco, in California, con copertine più serie delle riviste Neuroscienze molecolari e cellulari e il Journal of Neurocytology , tra gli altri. Miljanich lavora per la Elan Pharmaceuticals, con sede a Dublino, in Irlanda, e il suo farmaco derivato dalla lumaca si chiama ziconotide.

Questa storia faceva parte del nostro numero di novembre 2003

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Negli ultimi 50 milioni di anni, le lumache predatrici nell'Oceano Pacifico hanno accoltellato i pesci di passaggio e li hanno uccisi con il loro veleno. In piccole quantità, tuttavia, un componente del veleno blocca effettivamente il dolore nelle persone disperatamente malate e ferite, almeno tra i quasi 2.000 che l'hanno provato fino ad oggi. Lo ziconotide è circa mille volte più potente della morfina, dice Miljanich. Più di un terzo di questi pazienti sperimenta un miglioramento significativo della qualità della vita.

Ziconotide non è ancora approvato dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti e, poiché può causare gravi effetti collaterali, il suo futuro rimane incerto. Ma il suo destino finale sul mercato è, in un certo senso, fuori luogo. Grazie alla sua efficacia nell'arrestare il dolore, lo ziconotide ha generato una nuova generazione di farmaci deliberatamente progettati per bloccare gli impulsi elettrici che generano segnali di dolore, senza influenzare altri sistemi del corpo umano.

Questi sforzi rappresentano un modo completamente nuovo di trattare il dolore, con una tale promessa commerciale che almeno una dozzina di aziende, dalle piccole aziende biotecnologiche alle potenze farmaceutiche come GlaxoSmithKline e Merck, stanno investendo miliardi di dollari nello sforzo di migliorare la natura creando molecole sintetiche più potenti e più sicure dello ziconotide. La sperimentazione umana di alcuni farmaci potrebbe iniziare entro l'anno. L'idea qui sarebbe un farmaco che elimina solo il dolore, afferma il neuroscienziato Allan Basbaum dell'Università della California, a San Francisco. E questo è all'orizzonte.

Il bisogno è urgente. Secondo l'American Pain Foundation, più di 50 milioni di americani soffrono di dolore persistente. La morfina, isolata chimicamente dalla pianta del papavero 200 anni fa, rimane il farmaco di scelta per il dolore severo. Nonostante i suoi numerosi effetti collaterali, tra cui sonnolenza, interferenza con la respirazione, stitichezza e il potenziale di dipendenza, nessuno l'ha migliorata, afferma il farmacologo dell'Università del Michigan John Traynor.

Molti nuovi antidolorifici sono infatti tutt'altro e hanno problemi simili a quelli della morfina. L'OxyContin, per esempio, è in realtà un derivato della morfina in uso dal 1917. La difficoltà con tutti questi farmaci più vecchi è che agiscono in tutto il sistema nervoso, non solo sui nervi sensibili al dolore, da qui i loro effetti collaterali.

Esistono alcuni nuovi farmaci più selettivi, inclusi gli inibitori della cox-2 usati per trattare il dolore da artrite (il Vioxx di Merck o il Celebrex di Pfizer, per esempio), ma per il dolore davvero grave, potrebbero anche essere pillole di zucchero. Le persone con dolore post-chirurgico, intenso dolore da cancro, lesioni traumatiche e grave mal di schiena cronico devono spesso ricorrere alla morfina e ai suoi cugini narcotici per trovare sollievo. E a volte anche la morfina non basta.

Sette anni fa, Vicki Wiltshire è stata tamponata mentre guidava a un appuntamento di fisioterapia; la collisione ha aggravato una lesione alla schiena che aveva subito in precedenza e l'ha mandata in una spirale di dolore e disperazione. Quattro interventi chirurgici dopo, l'ex agente immobiliare ha viti e aste nella colonna vertebrale, tre dischi fusi e masse di tessuto cicatriziale. Non può piegarsi o torcersi senza un dolore lancinante.

Il suicidio, a volte, ha attraversato la mente del Wiltshire. Non abbiamo pistole in casa, dice. Non puoi vivere in quel tipo di dolore giorno dopo giorno. Tale dolore cronico non è un palpitante sordo. Il tuo corpo urla costantemente, dice Elaine Casanova, un'ex segretaria che l'ha fatta naufragare in un piccolo incidente aereo. Pensa ad avere mal di denti per 10 anni.

Sia Wiltshire che Casanova hanno preso morfina e altri narcotici per lunghi periodi. I narcotici smorzano ma non attenuano il dolore e Casanova ne divenne dipendente, aggiungendo un altro strato di miseria alla sua vita. Entrambe le donne sono ora sotto ziconotide, che dicono abbia fornito una sorta di respiro nel loro soffocante mondo di dolore.

Sono proprio questi tipi di aneddoti, supportati da crescenti intuizioni sulla neuroscienza dietro il dolore, che stanno finalmente offrendo una speranza realistica per nuovi farmaci che attaccano il dolore senza produrre effetti collaterali debilitanti.

Oltre la morfina

I nuovi farmaci antidolorifici prendono di mira i canali ionici, molecole simili a pori sulla superficie delle cellule che si aprono e si chiudono come minuscoli tunnel chiusi. I canali ionici sono presenti in tutte le cellule, forse perché i primi organismi viventi si sono evoluti nell'acqua salata, con le sue alte concentrazioni di ioni sodio e cloruro. Infatti, i canali ionici che controllano l'assunzione di sodio e calcio da parte delle cellule regolano tutto, dalla secrezione di ormoni al battito del cuore.

Nelle cellule nervose, quando gli ioni si riversano attraverso i canali aperti, generano un picco elettrico. Nelle fibre nervose sensibili al dolore, questo picco provoca dolore. Il dolore acuto ha dei benefici: avverte il corpo di lesioni e può prevenire ulteriori danni. Ma la maggior parte del dolore cronico non serve a nulla. Quindi se si chiude il cancello, dice la teoria, il dolore cronico scompare. Ora, con l'identificazione di dozzine di canali ionici, nuove conoscenze sulla loro biologia e un arsenale in rapida crescita di composti chimici per bloccarli, la teoria sembra essere sul punto di portare a nuovi farmaci.

La chiave sono diversi canali ionici scoperti di recente che sembrano trovarsi esclusivamente sulle fibre nervose specializzate che percepiscono il dolore. Se riesci a sviluppare farmaci per prenderli di mira, dice Basbaum. Non ha bisogno di finire il suo pensiero. Analgesia senza effetti collaterali: la risposta definitiva al dolore.

I produttori di farmaci hanno abbracciato l'idea e uno dei loro obiettivi più promettenti è il recettore della capsaicina. La capsaicina, la sostanza chimica che rende piccanti i peperoncini, può causare dolore intenso, come sa chiunque abbia toccato accidentalmente un occhio dopo aver maneggiato i peperoncini. (Paradossalmente, la capsaicina applicata per diverse ore può effettivamente alleviare il dolore, per ragioni molto dibattute, e le creme alla capsaicina sono vendute al banco per trattare condizioni come l'artrite.)

Nel 1997, all'Università della California, a San Francisco, il neurobiologo David Julius ha isolato il recettore della capsaicina. Si è rivelato essere un canale ionico che si apre non solo quando la capsaicina si lega ad esso, ma anche in risposta al calore e all'acidità. Quando il canale si apre, gli ioni calcio fluiscono all'interno, provocando l'attivazione del nervo e inviando un impulso doloroso al midollo spinale e al cervello. Poiché il recettore della capsaicina si trova solo sulle fibre del dolore (e, possibilmente, nel cervello), e poiché ha la notevole capacità di rilevare diversi tipi di stimoli dolorosi, bloccarlo potrebbe funzionare magnificamente per alleviare il dolore.

Il recettore della capsaicina ha attirato l'interesse di Novartis, Pfizer, GlaxoSmithKline, Merck-Ogni grande azienda farmaceutica, per quanto ne so, dice Julius. Probabilmente il mercato più grande è l'osteoartrite, afferma Jim Krause, vicepresidente senior della biologia per Neurogen, una società biotecnologica di Branford, CT, che lavora sui bloccanti del recettore della capsaicina. Il dolore da cancro è un'altra possibilità, poiché le metastasi ossee provocano condizioni acide che potrebbero attivare il recettore o canali ionici simili.

E il dolore neuropatico, cioè il dolore causato da lesioni ai nervi, è un altro bersaglio allettante. Diabete, cancro, AIDS, malattie renali, infezioni croniche e persino alcuni farmaci da prescrizione causano dolore neuropatico, spesso incurabile. Sebbene sembri che nessuna azienda stia attualmente testando un farmaco basato su un bloccante del recettore della capsaicina negli esseri umani, Neurogen potrebbe essere il più vicino e spera di iniziare a testare il suo composto negli esseri umani entro un anno.

Cambio di canale

Il blocco del recettore della capsaicina impedisce in primo luogo ai neuroni del dolore di attivarsi, ma anche i canali ionici che aiutano a trasmettere i segnali del dolore potrebbero rivelarsi buoni bersagli farmacologici. Una volta attivato un recettore del dolore come il recettore della capsaicina, il picco elettrico iniziale fa sì che i canali ionici del sodio si aprano in sequenza lungo la lunghezza del nervo, trasmettendo l'impulso elettrico fino all'estremità del nervo. Ma questa apertura sequenziale avviene in tutto il sistema nervoso, non solo nei nervi che segnalano il dolore. Gli anestetici locali, infatti, bloccano i canali ionici del sodio, ma lo fanno indiscriminatamente, eliminando così tutta l'attività nervosa. Dato per via orale o iniettato nel flusso sanguigno, gli anestetici locali causerebbero paralisi e morte.

Sono stati identificati una dozzina di canali ionici del sodio. Ma una seconda creatura marina ha suggerito ai ricercatori un canale di ioni sodio trovato solo sui nervi sensibili al dolore. Come la lumaca marina, il micidiale pesce palla, o pesce palla, usa una tossina per uccidere la sua preda; questa tossina agisce bloccando i canali del sodio, ad eccezione del canale unico delle fibre del dolore. Nel 1996 John Wood dell'University College di Londra e John Hunter della Roche Bioscience hanno isolato simultaneamente quel canale facendo affidamento sulla sua resistenza unica alla tossina del pesce palla.

Mirano solo a questo canale del sodio, ipotizzano i ricercatori, e si elimina solo il dolore, lasciando gli altri nervi liberi di sparare, trasmettendo felicemente gli impulsi fino al cervello. Sembra che otterrai una buona analgesia in assenza di effetti collaterali, afferma Phil Birch, direttore scientifico di Ionix Pharmaceuticals a Cambridge, in Inghilterra. Ionix, cofondato da Wood, ha trovato diversi farmaci candidati che bloccano il canale del sodio e spera di provarne uno negli esseri umani entro il 2005. Poiché l'obiettivo è espresso solo nei nervi sensibili al dolore, [noi] possiamo sviluppare un bloccante selettivo, afferma Birch. Pensiamo che avrà un profilo fantastico.

Anche Merck, GlaxoSmithKline ed Elan stanno prendendo di mira questo canale ionico. È localizzato perfettamente per dove vuoi bloccare i segnali di dolore, dice Miljanich di Elan. I composti che lo inibiscono potrebbero trattare il dolore acuto e infiammatorio, come quello causato dall'artrite. Ma ancora più allettante è il dolore neuropatico. I nervi danneggiati dalla malattia sembrano avere più di questi canali, esacerbando l'attivazione nervosa incontrollata del dolore neuropatico scollegato da qualsiasi lesione esterna. Anche il miglior farmaco disponibile aiuta solo il 30% circa dei pazienti con dolore neuropatico. I bloccanti selettivi dei canali del sodio potrebbero essere i primi farmaci efficaci deliberatamente progettati per trattare la loro condizione.

Nessuno è ancora sicuro che funzioneranno. In teoria, è un'idea meravigliosa, afferma Wendye Robbins, specialista del dolore della Stanford University. In pratica [è] più complicato. Gli altri canali del sodio sembrano praticamente identici, quindi è difficile sceglierne solo uno. Ad esempio, un canale di ioni sodio simile regola gli impulsi elettrici nel cuore e l'interruzione dei canali del sodio nel cervello causerebbe stupore. Ionix afferma che le sue molecole non bloccano questi canali, ma il test finale sarà sugli esseri umani.

Uccidere il Messaggero

Altre domande fondamentali sull'efficacia del blocco di canali ionici specifici rimangono senza risposta. Per prima cosa, nessuno è certo che sarà sufficiente bloccare un tipo di canale ionico; altri tipi di canali, ce ne sono dozzine, potrebbero comunque aprirsi e causare un picco. La vera domanda è: un farmaco lo farà? dice Basbaum. Pensa che i bloccanti dei canali ionici possano funzionare bene per specifici tipi di dolore, ma che nessun singolo farmaco funzionerà per tutto. C'è una bacchetta magica? lui chiede. La risposta è che potrebbe benissimo essere che i cocktail [droga] siano la strada da percorrere.

Tuttavia, lo ziconotide offre la possibilità allettante che un singolo farmaco possa essere sufficiente. Gli impulsi nervosi attraversano il corpo attraverso un vasto sistema di neuroni disposti da un capo all'altro, non del tutto in contatto. Gli spazi tra i neuroni sono chiamati sinapsi e alcuni canali ionici del calcio sono essenziali per trasmettere impulsi attraverso gli spazi vuoti. Mentre la capsaicina e i bloccanti dei canali del sodio impediscono l'attivazione dei neuroni sensibili al dolore, lo ziconotide impedisce all'impulso di attraversare la sinapsi bloccando questi canali del calcio. Quindi non importa se gli altri canali sono bloccati completamente aperti, causando il fuoco violento e senza fine del primo nervo in un percorso. Se l'impulso non può attraversare la sinapsi, non si avverte dolore. Il primo neurone sta sparando il più velocemente possibile, ma non sta dicendo al neurone successivo che sta succedendo qualcosa, spiega Bruce Morimoto, direttore dello sviluppo di farmaci per NeuroMed, un'azienda biotecnologica di Vancouver, British Columbia.

Lo ziconotide è troppo tossico e troppo difficile da somministrare per essere ampiamente utilizzato; i suoi effetti collaterali includono confusione, perdita di memoria, vertigini e tremori. Appanna il cervello allo stesso modo in cui ferma il dolore, impedendo ai neuroni di comunicare. Ma NeuroMed e Ionix stanno sviluppando versioni di prossima generazione di ziconotide. Questi farmaci possono essere assunti come pillole e, sperano i loro sviluppatori, eviteranno i peggiori effetti collaterali dello ziconotide. La chiave è colpire solo i nervi che inviano impulsi di dolore. In condizioni di dolore, quei neuroni si attivano a una velocità molto rapida rispetto ai neuroni normali, spiega Morimoto. Se i nostri composti bloccano il canale con questa stimolazione molto rapida e ad alta frequenza, è più probabile che colpiamo solo i canali coinvolti nella trasmissione del dolore e non altri nel corpo.

Gli scienziati di NeuroMed hanno identificato tali composti applicando piccoli shock elettrici alle cellule nervose. Hanno usato minuscoli elettrodi di vetro fissati su singoli neuroni per misurare la corrente generata dall'apertura di singoli canali ionici quando i neuroni si attivavano. I composti dell'azienda sono stati testati, uno per uno, per i loro effetti su questi singoli canali. Solo quei composti che chiudevano i canali mentre il nervo si attivava vigorosamente diventavano candidati ai farmaci.

NeuroMed spera che il suo principale candidato al farmaco entrerà in sperimentazione umana entro la fine dell'anno. Ionix prevede di iniziare i test del suo farmaco candidato entro la fine del 2004. Solo allora inizieremo a sapere se l'analgesia spettacolare ma irregolare dello ziconotide può essere migliorata.

Una campana nel tuo cervello

C'è un'altra nota cautelativa alla storia dei nuovi farmaci antidolorifici. Tutti gli approcci, e i miliardi di dollari che l'industria farmaceutica ha investito in essi, barcollano su un presupposto non testato: che bloccare gli impulsi nervosi nella periferia del corpo, prima che i segnali raggiungano il midollo spinale, sia il modo migliore per bloccare il dolore. Questo sembra ovvio, ma in realtà potrebbe essere sbagliato.

Nel XVII secolo, Cartesio postulò che la lesione genera dolore inviando un messaggio attraverso i nervi al cervello, come se si tirasse l'estremità di una corda per suonare un campanello. Ti colpisci lo stinco, la corda suona il campanello nel tuo cervello e senti dolore. Ne consegue che tagliare la corda che blocca i nervi periferici dovrebbe impedire al dolore di raggiungere il cervello.

Ma non è così semplice. Ora è chiaro che la sensazione di dolore non corrisponde in modo coerente con la stimolazione dei nervi sensibili al dolore. La stessa lesione può produrre dolore intenso in alcune persone e nulla in altre, a seconda delle circostanze immediate, delle esperienze passate e dello stato d'animo della persona. I soldati, per esempio, potrebbero non rendersi conto di essere stati fucilati fino alla fine della battaglia. D'altra parte, molti amputati soffrono di dolore da arto fantasma, in cui, ad esempio, una mano e le dita mancanti si sentono in ogni dettaglio.

Non esiste una sensazione dolorosa; ci sono solo sensazioni che vengono interpretate come dolore, afferma Tito Serafini, neuroscienziato della società biotech Renovis di South San Francisco. Il ruolo del cervello è centrale. Guardare alla periferia, semplicemente perché possiamo farlo, sta andando nella direzione sbagliata, sostiene John Loeser, neurochirurgo dell'Università di Washington. L'elaborazione delle informazioni nel cervello è probabilmente molto più importante di ciò che accade nella periferia.

In effetti, i neuroscienziati ora sanno che i messaggi di dolore non fluiscono incontrollati dal corpo al cervello. Invece, le porte nel midollo spinale alterano il livello e l'intensità degli impulsi nervosi. E gli impulsi che scendono dal cervello possono aprire e chiudere queste porte del dolore.

Il dolore è nel cervello, ammette Basbaum. Sfortunatamente, dice, non abbiamo idea di come trovare un farmaco che attacchi il dolore attraverso il cervello, l'organo ancora più misterioso. Sappiamo che il cervello è una parte essenziale dell'esperienza del dolore, dice, ma semplicemente non sappiamo nulla dei circuiti o della chimica.

Fino a quando i neuroscienziati non inizieranno a capire come il cervello controlla il dolore, il blocco dei canali ionici potrebbe rivelarsi il modo migliore per trovare antidolorifici molto potenti con pochi effetti collaterali. Questi farmaci potrebbero non essere l'ultima parola nell'analgesia, ma se i test sull'uomo confermeranno le teorie dei produttori di farmaci, alla fine renderanno la morfina e i suoi cugini obsoleti. Questa è una buona notizia per Vicki Wiltshire, Elaine Casanova e milioni come loro che soffrono di dolori devastanti.

Obiettivo: canali ionici
Società	Obbiettivo	Stato
Elan Pharmaceuticals (Dublino, Irlanda)	Seleziona i canali del calcio	Nelle prove umane
GlaxoSmithKline (Brentford, Inghilterra)	Recettori della capsaicina	Sviluppo preclinico
Seleziona i canali del sodio	Nelle prove umane
Ionix prodotti farmaceutici (Cambridge, Inghilterra)	Seleziona i canali del calcio	Sperimentazioni umane previste per il 2004
Seleziona i canali del sodio	Sperimentazioni umane previste per il 2005
Merck (Stazione di Whitehouse, New Jersey)	Recettori della capsaicina e selezionare i canali del sodio	Ricerca di base
neurogeno (Branford, CT)	Recettori della capsaicina	Sperimentazioni umane previste per il 2004
NeuroMed (Vancouver, Colombia britannica)	Seleziona i canali del calcio	Sperimentazioni umane previste per il 2003
Novartis (Basilea, Svizzera)	Recettori della capsaicina	Sviluppo preclinico

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