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Farmaco RNAi per il colesterolo
La metà delle persone che assumono farmaci per abbassare il colesterolo non può ridurre l'LDL, il colesterolo cattivo associato ad un alto rischio di malattie cardiache, a un livello accettabile. Ora, gli scienziati a Alnylam L'azienda farmaceutica di Cambridge, MA, ha scoperto che una singola dose di un nuovo farmaco riduce il colesterolo fino al 60 percento nei roditori e nelle scimmie, con un effetto della durata di circa tre settimane. Il farmaco potrebbe un giorno fornire un'altra opzione per i pazienti resistenti ai farmaci ipocolesterolemizzanti esistenti a causa di fattori genetici, oppure potrebbe anche essere utilizzato in combinazione con farmaci ipocolesterolemizzanti esistenti per aumentarne l'efficacia.
Sparare al messaggero: Piccole molecole di RNA interferente, o siRNA (mostrate qui in arancione), prima si srotolano all'interno di una cellula e formano un complesso con una proteina (mostrata come un ovale blu). Il complesso si lega quindi all'RNA messaggero del gene bersaglio (mostrato in viola). L'mRNA si degrada, interrompendo la sintesi proteica codificata dal gene.
Il farmaco utilizza un approccio noto come interferenza dell'RNA, un principio che viene studiato per sviluppare farmaci per molte malattie, compreso il cancro. Con questa tecnica, gli scienziati creano brevi molecole di RNA che si legano all'RNA messaggero nella cellula, provocandone l'autodistruzione. Ciò interrompe il processo di trascrizione genica, e quindi la sintesi delle proteine codificate dal gene. Il nuovo farmaco di Alnylam prende di mira un enzima chiamato PCSK9, che in precedenza aveva dimostrato di influenzare i livelli di colesterolo LDL e il rischio di malattie cardiache.
Il PCSK9 è un bersaglio scottante per i farmaci, afferma Kevin Fitzgerald, direttore della ricerca di Alnylam. Ma è difficile trovare piccole molecole che bloccano direttamente l'enzima perché non c'è un posto ovvio per legarsi a quelle molecole. I risultati dell'azienda dimostrano che il blocco della produzione di PCSK9 con l'interferenza dell'RNA funziona nei primati non umani e che è efficace in una singola dose, afferma il coautore dello studio Jay Horton , un professore di medicina interna alla UT Southwestern che si occupa di malattie dell'apparato digerente e del fegato. Lo studio appare online nel Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze ( PNAS ) .
Ricerche precedenti hanno dimostrato che PCSK9 svolge un ruolo importante nel determinare i livelli di colesterolo LDL nel sangue. I topi privi del gene PCSK9 hanno livelli più bassi di colesterolo e le persone con una forma inefficace del gene PCSK9 hanno livelli più bassi di LDL e un rischio notevolmente inferiore di malattie cardiache.
PCSK9 si lega ai recettori LDL sulla superficie delle cellule epatiche e provoca la rottura di tali recettori. Poiché i recettori LDL eliminano il colesterolo dal sangue, l'obiettivo è mantenere alto il loro numero. Vuoi più recettori LDL, quindi bloccare PCSK9 è una buona cosa, dice Horton.
Ma le statine, che sono comunemente prescritte per abbassare il colesterolo, tendono a innescare un aumento dell'attività del PCSK9, dice Henrik Ørum , vicepresidente e direttore scientifico di Santaris Pharma , un'azienda di Hørsholm, in Danimarca, che sta anche sviluppando farmaci per l'interferenza dell'RNA per abbassare il colesterolo. Ørum dice che un farmaco che abbatte PCSK9 potrebbe essere usato in combinazione con una statina per aumentare l'effetto ipocolesterolemizzante.
Per il PNAS studio, i ricercatori di Alnylam hanno progettato brevi molecole di RNA a doppio filamento per silenziare il gene per PCSK9 nei roditori, nelle scimmie e negli esseri umani. Hanno confezionato le molecole in nanoparticelle a base di lipidi sviluppate da un ingegnere biomedico Robert Langer e il suo gruppo al MIT. Le nanoparticelle proteggono le molecole nel flusso sanguigno e le accompagnano alle cellule del fegato.
L'iniezione del farmaco in topi e ratti ha abbassato il colesterolo totale fino al 60 percento e nelle scimmie una singola dose ha ridotto il colesterolo LDL dal 50 al 60 percento. La riduzione è durata circa tre settimane. Sebbene l'importanza di PCSK9 fosse chiara dagli studi genetici sui roditori e sull'uomo, ciò che non si sapeva era, se si dovesse abbattere in modo acuto il livello di PCSK9, quanto tempo impiegherebbe il colesterolo a scendere, dice Fitzgerald. La risposta è stata, se lo abbatti oggi, il tuo colesterolo scenderà domani.
Non è ancora chiaro quanto un farmaco basato sull'interferenza dell'RNA che richiede iniezioni possa competere con i farmaci esistenti per abbassare il colesterolo. Nessuno di questi farmaci è stato ancora approvato dalla Food and Drug Administration, sebbene molti siano in fase di sperimentazione clinica. Sebbene ci siano stati alcuni problemi di sicurezza con le terapie a base di RNA, gli scienziati di Alnylam affermano di non aver riscontrato effetti collaterali inaccettabili negli animali a seguito del trattamento per abbassare il colesterolo e le persone che mancano naturalmente di PCSK9 sembrano sane.