211service.com
Eliminazione del DNA legata a problemi cognitivi
Una piccola delezione in un pezzo specifico di DNA può innescare un'ampia varietà di problemi cognitivi, tra cui autismo, ritardo mentale e ritardo dello sviluppo, secondo una ricerca pubblicata oggi nel New England Journal of Medicine . I risultati, resi possibili dalla crescente capacità degli scienziati di rilevare piccoli cambiamenti architettonici nel DNA, potrebbero anche segnalare un cambiamento nel modo in cui i nuovi disturbi vengono identificati e diagnosticati. La stessa tecnologia utilizzata per rilevare questa delezione si sta ora spostando rapidamente nell'uso clinico, aiutando i medici a diagnosticare la causa di problemi di sviluppo inspiegabili.
Albero genealogico: I grafici genealogici dei bambini con la delezione 1q21.1 dimostrano quanto possano essere variabili gli effetti. Alcuni hanno solo ritardo mentale (in alto a sinistra) mentre altri soffrono di ritardo mentale, problemi cardiaci, cataratta e microcefalia, una testa più piccola della media (seconda dal basso, a destra). Nella maggior parte dei casi, la delezione è nata spontaneamente, ma alcuni bambini l'hanno ereditata da genitori non affetti (in basso a sinistra e a destra) o affetti (secondo in alto, a destra).
Questo è davvero un cambiamento di paradigma nella genetica medica. La scansione del genoma è più informativa dal punto di vista diagnostico rispetto ai sintomi dei pazienti, afferma Jonathan Seba , un genetista del Cold Spring Harbor Laboratory, a Cold Spring Harbor, NY, che ha partecipato allo studio.
I progressi nelle tecnologie dei microarray genetici hanno permesso agli scienziati di esaminare il genoma in modo molto più ampio che mai, generando una marea di informazioni che collegano geni specifici alla malattia. Molti di questi studi si sono concentrati sui cambiamenti di una singola lettera nel codice del DNA. Ma una serie di studi che utilizzano una tecnologia di microarray simile ha dimostrato che i riarrangiamenti di pezzi più grandi di DNA, l'equivalente di mescolare intere parole, frasi o pagine, sono sorprendentemente comuni e probabilmente svolgono un ruolo significativo nella salute e nelle malattie umane.
Poiché questi cambiamenti strutturali si verificano così frequentemente – gli scienziati hanno scoperto che tutti li hanno, spesso senza alcun effetto – è stato difficile distinguere quelli che sono dannosi per la nostra salute da quelli che sono benigni. Nel nuovo studio, Heather Mefford , genetista pediatrico e scienziato presso l'Università di Washington (UW), a Seattle, in collaborazione con Evan Eichler , un genetista dell'UW, ha raccolto dati dai laboratori di genetica clinica di tutto il mondo sulle variazioni in una regione specifica del cromosoma. Hanno scoperto che a 25 pazienti in uno schermo di oltre 5.000 persone con ritardo mentale, autismo o anomalie congenite mancava un pezzo di DNA simile da 1,35 megabase. Nessuno all'interno di un gruppo di persone sane di dimensioni simili ha ospitato una variazione in quella regione, il che significa che l'eliminazione è la probabile causa, almeno in parte, dei problemi dei pazienti.
Chiaramente, questa regione del genoma è importante per lo sviluppo, afferma Mefford. Ma la gamma dei fenotipi è molto ampia. Abbiamo scoperto che la maggior parte aveva problemi cognitivi che variavano da difficoltà di apprendimento a grave ritardo mentale. Inoltre, dice, anche alcuni genitori che secondo quanto riferito erano normali portano il riarrangiamento.
La delezione comprende almeno sette geni, uno noto per svolgere un ruolo nello sviluppo del cuore e un secondo nello sviluppo del cristallino. (Alcuni pazienti con la delezione avevano problemi cardiaci e agli occhi.) La funzione degli altri geni è sconosciuta, dice Mefford, e non è chiaro quale contribuisca allo sviluppo cognitivo anormale.
Le nuove scoperte si aggiungono a un numero crescente di prove che i piccoli cambiamenti strutturali nel DNA svolgono un ruolo significativo nella malattia. Due studi pubblicati su Natura a giugno ha collegato una delezione nella stessa regione all'aumento del rischio di schizofrenia. E un terzo studio ha identificato la variazione strutturale in una parte diversa del genoma che sembra essere responsabile di circa l'1% dei casi di autismo, il più grande colpevole genetico trovato fino ad oggi.
La stessa tecnologia utilizzata in questi studi di ricerca può essere utilizzata per lo screening di bambini con disturbi dello sviluppo inspiegabili e si sta spostando rapidamente nell'uso clinico. Mi aspetto che entro il prossimo anno o giù di lì, diventerà il test genetico primario in ambito pediatrico per i bambini con qualsiasi anomalia dello sviluppo inaspettata, afferma David Ledbetter , un genetista clinico presso la Emory University, ad Atlanta. I test con microarray hanno 10 volte la sensibilità dei test convenzionali, che si basano sulla microscopia e possono identificare solo cambiamenti strutturali molto più grandi, dice.
Sebbene non sia ancora chiaro se queste informazioni aiuteranno i medici a prendere decisioni terapeutiche, Ledbetter e altri affermano che svolge un importante ruolo diagnostico. È importante che i genitori capiscano cosa sta causando il fenotipo nel loro bambino, dice Charles Lee , un citogenetista al Brigham and Women's Hospital, a Boston. Poiché le variazioni possono essere ereditate da un genitore o sorgere de novo, il che significa che l'errore si è verificato nei gameti o all'inizio dello sviluppo, anche i genitori vengono solitamente testati. Se il genitore ce l'ha, a volte il riesame mostra che sono lievemente colpiti, dice Lee. I risultati possono essere utilizzati anche per la consulenza prenatale. I genitori i cui figli hanno una variazione de novo non corrono un rischio maggiore di avere un altro figlio affetto rispetto al resto della popolazione.
Gli scienziati affermano che il prossimo passo nella ricerca è identificare alcuni degli altri fattori che modificano l'effetto finale della delezione, spiegando perché alcune persone che la portano non sono affette e altre gravemente ritardate mentali. (Mentre nessuna delle persone sane nel gruppo di controllo dello studio ha avuto la delezione, i test di follow-up hanno rivelato che alcuni genitori senza problemi cognitivi noti l'hanno fatto.) Il gruppo di Sebat, ad esempio, sta cercando cambiamenti epigenetici, fattori non genetici che influenzano l'espressione genica –che potrebbe avere un impatto su una serie di eliminazioni.