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Drogando l'indistruttibile
Mentre gli scienziati hanno identificato le proteine che guidano una miriade di malattie, trovare modi per controllarle è un'altra questione. Grazie a limitazioni strutturali e chimiche, solo il 20% delle proteine del corpo può essere preso di mira con i farmaci esistenti. La maggior parte dei prodotti farmaceutici esistenti sono piccole molecole che richiedono caratteristiche superficiali molto specifiche per entrare in una cellula o grandi molecole biologiche che sono troppo grandi per entrare. Ma nuovi tipi di molecole terapeutiche sviluppate nell'ultimo decennio, chiamate peptidi graffati, potrebbero essere in grado di farsi strada nei tessuti che prima erano inaccessibili. Nella ricerca presentata alla riunione dell'American Chemical Society in California la scorsa settimana, il biochimico di Harvard Gregorio Verdine ha descritto due potenziali nuovi farmaci, uno per il cancro del colon e uno per l'asma, che sono in grado di andare dove nessuno è mai arrivato prima.
pinzato: Un legame chimico (giallo) tra due spire successive di questo peptide (rosso) funge da graffetta, creando una molecola stabile che può entrare in cellule inaccessibili con le attuali terapie.
Il mondo della biologia è balzato avanti per spiegare le proteine che causano le malattie, ma il mondo del targeting e della chimica non ha tenuto il passo, dice Verdine. Ciò di cui abbiamo bisogno sono nuovi tipi di molecole che siano in grado di accedere all'interno delle cellule e che abbiano il tipo di proprietà superficiali che consentano loro di colpire cose che le piccole molecole non possono.
Le terapie di maggior successo odierne funzionano interagendo con i recettori sulla superficie di una cellula o utilizzando piccole molecole che possono entrare in una cellula attraverso sacche di grasso idrofobiche. Il problema, tuttavia, si verifica quando le cellule mancano delle caratteristiche superficiali necessarie. Ad esempio, le proteine responsabili della crescita delle cellule tumorali sono state difficili da inibire con mezzi tradizionali. Per risolvere il problema, Verdine si è rivolta a brevi frammenti di proteine chiamate peptidi, che possono attivare o disattivare i percorsi della malattia all'interno della cellula e possono anche essere manipolati in forme che scivolano facilmente nel nucleo di una cellula.
L'idea di manipolare i peptidi in terapie non è nuova, ma il problema è che sono notoriamente instabili. Tendono a perdere la loro forma una volta isolati dalla loro proteina madre e vengono rapidamente scomposti dagli enzimi del corpo. Verdine e i suoi collaboratori hanno aggirato questo problema piegando un peptide in forma e tenendolo lì posizionando strategicamente due amminoacidi sul peptide e collegandoli insieme in una graffetta chimica. Il risultato è un peptide elicoidale forte, stabile che può penetrare all'interno di una cellula e mantenere la sua forma abbastanza a lungo da avere effetti terapeutici.
Da allora Verdine ha costruito alcuni peptidi diversi che prendono di mira le vie della malattia. L'ultimo esempio potrebbe essere una manna per la biologia del cancro. Prende di mira una proteina chiamata beta-catenina che è importante per la crescita e lo sviluppo embrionale ma può causare il cancro, più comunemente il cancro del colon, quando la sua produzione non viene controllata. Utilizzando l'approccio della pinzatura, Verdine e i suoi colleghi hanno sviluppato un peptide che può muoversi attraverso le membrane cellulari e colpire direttamente la produzione di beta-catenina a livello del DNA. I test in coltura cellulare sono stati promettenti e il gruppo sta per iniziare gli studi sugli animali.
Sebbene sia noto da molti anni che la beta-catenina è uno dei principali attori in diversi tumori umani, è stato impossibile attaccarla utilizzando approcci chimici tradizionali, afferma Frank McCormick , biologo oncologico e direttore dell'Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center presso l'Università della California a San Francisco. È nella lista delle proteine contro le quali l'intero campo vorrebbe sviluppare obiettivi ma che, finora, si sono dimostrate intrattabili. È potenzialmente un grande passo avanti.
Il secondo obiettivo attaccato da Verdine e dai suoi colleghi, l'interleuchina 13, è stato collegato allo sviluppo dell'asma. Il peptide graffato risultante, in tre anni di lavorazione e ancora in fase di sviluppo iniziale, potrebbe aiutare a trattare la causa sottostante della malattia con un farmaco che, grazie alla sua formazione graffata, potrebbe essere stabile senza refrigerazione.
cofondatore di Verdine Alettoni Terapeutici nel 2005 per commercializzare la tecnologia dei peptidi graffati e da allora l'azienda ha testato i suoi peptidi in più modelli animali di cancro. Secondo Verdine, Aileron prevede di iniziare le sue prime prove umane l'anno prossimo.
È un approccio molto attraente, afferma McCormick. Il prossimo passo sarà vedere se questi farmaci arriveranno fino alla clinica. Staremo a guardare da vicino e con ottimismo.