Controllo del cervello

L'attrezzatura nel laboratorio di Ed Boyden al MIT non è altro che eclettica. Esistono macchine per analizzare e assemblare i geni; una stampante 3D; un laser cutter in grado di scolpire un oggetto da un blocco di metallo; apparecchi per la coltivazione e lo studio di batteri, piante e funghi; una macchina per preparare fette ultrasottili di cervello; strumenti per l'analisi di circuiti elettronici; una serie di dispositivi di imaging ad alta risoluzione. Ma ciò che Boyden è più desideroso di mostrare è una cosa piccola e brutta che sembra un dente di plastica peloso. In realtà è l'alloggiamento per una dozzina di fibre ottiche corte di diverse lunghezze, ciascuna fissata a un'estremità a un diodo a emissione di luce. Quando il dente viene impiantato, ad esempio, nel cervello di un topo, ciascuno di quei LED può fornire luce in una posizione diversa. Utilizzando il dispositivo, Boyden può iniziare a controllare aspetti del comportamento del mouse.

Vedere le luci: Nel suo laboratorio del MIT, Ed Boyden studia come le proteine ​​fotosensibili possono essere utilizzate per influenzare il funzionamento del cervello.

Il cervello di topo, o qualsiasi altro cervello, normalmente non risponderebbe alle luci incorporate. Ma Boyden, che ha incarichi al MIT tanto eclettici quanto le sue attrezzature di laboratorio (assistente professore al Media Lab, professore congiunto al Dipartimento di Ingegneria Biologica e al Dipartimento di Scienze del Cervello e Cognitive, e leader del Gruppo di Neurobiologia Sintetica), ha modificato alcune cellule cerebrali con geni che producono proteine ​​sensibili alla luce in piante, funghi e batteri. Poiché le proteine ​​provocano l'attivazione delle cellule cerebrali quando esposte alla luce, danno a Boyden un modo per attivare e disattivare i neuroni geneticamente modificati.

Questa storia faceva parte del nostro numero di novembre 2010

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Questo trucco neuronale ha posto Boyden al centro dell'optogenetica, uno dei campi più recenti della ricerca in biologia, che ha contribuito a inventare e che potrebbe influenzare gran parte di ciò che accadrà nelle neuroscienze nei prossimi decenni. Cerca di rispondere a una domanda molto semplice: in che modo l'attività elettrica di gruppi specifici di neuroni influenza pensieri, sentimenti e comportamento? Per quanto ovvia possa sembrare questa domanda, è rimasta senza risposta da quando le cellule cerebrali sono state osservate per la prima volta oltre un secolo fa, per la semplice ragione che non c'è mai stato un modo preciso per sapere quali neuroni stanno facendo cosa durante un particolare pensiero o comportamento . Tecnologie relativamente nuove come la risonanza magnetica funzionale (fMRI) possono mostrare livelli di attività medi tra regioni che comprendono milioni di neuroni, e tecnologie non così nuove come gli elettrodi impiantati possono rilevare l'attività in un'area più specifica, ma nemmeno possono tracciare il simultaneo o attivazione sequenziale di un particolare insieme di neuroni che possono essere infilati in diverse regioni del cervello. Eppure questi modelli di attività neurale sono l'essenza stessa della funzione cerebrale, controllando la cognizione e il comportamento.

Usando la luce per attivare insiemi specifici di neuroni geneticamente modificati, i neuroscienziati possono osservare come questa attività sia associata a stimoli e comportamenti specifici, nonché a disturbi cerebrali come l'epilessia e il morbo di Parkinson. Gli ingegneri elettrici hanno sviluppato principi in base ai quali vari circuiti elettronici individuali possono essere assemblati in un computer perfettamente funzionante; allo stesso modo, Boyden spera di scoprire i principi in base ai quali singoli gruppi di neuroni che attivano simultaneamente - circuiti cerebrali, come ama chiamarli - lavorano insieme per consentire al cervello di funzionare.

L'obiettivo finale di Boyden: trovare modi per riparare i cervelli che si accendono male, proprio come gli ingegneri elettrici analizzano e alterano i circuiti elettronici durante il debug dell'hardware del computer. Per la stragrande maggioranza dei trattamenti per i problemi neurologici umani, i meccanismi dei trattamenti non sono compresi, il che significa che non c'è davvero un modo logico per migliorarli continuamente, dice. Il nostro obiettivo principale è capire come controllare i circuiti neurali in modo da poter evitare stati patologici e progettare trattamenti migliori. E sebbene sia ben consapevole delle questioni etiche che potrebbero circondare una tecnologia in grado di controllare con precisione alcuni aspetti del pensiero, dell'umore e del comportamento umani, è fiducioso che l'optogenetica, proprio perché è così preciso, è molto più probabile che aiuti che ferisca. Tutti i farmaci e altri trattamenti per i disturbi neurologici modulano in qualche modo il pensiero e il comportamento e hanno tutti effetti collaterali, alcuni dei quali piuttosto gravi, dice. Più possiamo prendere di mira solo quei circuiti cerebrali coinvolti nella patologia e lasciare in pace gli altri, minori saranno gli effetti collaterali che probabilmente vedremo. Potremmo dover affrontare nuovi rischi ad un certo punto con questa tecnologia, ma la precisione della tecnologia di per sé non dovrebbe essere vista come un problema.

L'optogenetica sta iniziando ad avere un enorme impatto sulle neuroscienze, afferma John Byrne, presidente del dipartimento di neurobiologia e anatomia presso la University of Texas Medical School di Houston. Sappiamo molto su come funzionano i singoli neuroni e su come le regioni del cervello elaborano determinati tipi di informazioni, ma l'ultima frontiera è imparare come gruppi di neuroni comunicano in circuiti per svolgere funzioni specifiche, dice. Questo è ciò che l'optogenetica ci permetterà di fare con una specificità fantastica.

fuoco via

Quando Boyden si iscrisse al MIT, all'età di 16 anni, si concentrò rapidamente sull'esplorazione dei principi del controllo del sistema. All'inizio, ha aiutato a progettare un sistema che permettesse a un utente di controllare un programma per computer attraverso i movimenti della mano. Ma questi problemi sembravano un po' troppo risolvibili: stava semplicemente trovando modi migliori per controllare i sistemi che si erano già dimostrati controllabili. Il lavoro di informatica quantistica in corso in un angolo del Media Lab del MIT sembrava rappresentare il tipo di sfida più difficile che cercava, e Boyden trascorse il suo quarto anno all'università cercando di aiutare a sviluppare una tecnica per domare il comportamento degli atomi che temporaneamente esistono in più stati quantomeccanici. Sfortunatamente, gli atomi si sono rivelati troppo indisciplinati per essere controllati, ma questo stesso ha dato a Boyden una nuova intuizione. Se il problema è impossibile, non ti divertirai mai a controllare nulla, spiega. Avevo bisogno di affrontare un problema che era quasi impossibile.

Come attivare i neuroni: Gli scienziati hanno modificato geneticamente i neuroni nei roditori per incorporare un canale sensibile alla luce (riquadro destro, in alto). Quando esposto alla luce blu fornita da un cavo in fibra ottica, il canale si apre, consentendo agli ioni di sodio caricati positivamente di precipitarsi nella cella (riquadro destro, in basso). Questo a sua volta fa scattare la cellula a fuoco, trasmettendo un segnale alle cellule a valle del circuito neurale.

Per Boyden, quello era controllare il cervello. Dopo il MIT, ha conseguito un dottorato di ricerca in neuroscienze a Stanford, dove ha collaborato con il neuroscienziato Karl Deisseroth. Il gruppo di Deisseroth, che voleva isolare e analizzare i circuiti della memoria, ha iniziato a lavorare a un progetto che prometteva di fornire uno strumento per esplorare anche altri circuiti cerebrali. Gli scienziati avevano precedentemente dimostrato modi in cui le esplosioni di luce potevano essere utilizzate per indurre le cellule cerebrali a sparare, ma le tecniche non erano abbastanza raffinate per sondare circuiti cerebrali specifici. I ricercatori di Stanford sapevano, tuttavia, che le cellule di molte piante e batteri, così come alcune cellule dell'occhio, sono fotoricettrici: quando la luce viene irradiata su di esse, generano un piccolo voltaggio attraverso l'azione di varie forme di un proteine ​​chiamate collettivamente opsine. Le opsin potrebbero essere utilizzate per rendere questi metodi più precisi?

La risposta, si è scoperto, era sì. Deisseroth, Boyden e il compagno di studi di Boyden, Feng Zhang, hanno scelto opsine microbiche che erano particolarmente efficienti nel convertire la luce in energia elettrica e hanno individuato i geni che codificavano per quelle proteine. Quindi, in una tecnica standard nella terapia genica, hanno usato un virus per inserire i geni che producono opsina nei neuroni. Una volta all'interno dei neuroni, i geni hanno iniziato a produrre opsine, con il risultato che i neuroni si attivavano quando esposti alla luce. Boyden e i suoi collaboratori avevano trovato un modo preciso e affidabile per stimolare gruppi specifici di neuroni e osservare cosa accadeva quando si attivavano.

Essere in grado di collegare gruppi specifici di neuroni a un cambiamento comportamentale, indipendentemente dal fatto che il cambiamento sia correlato alla cognizione, al controllo motorio, alle emozioni o alla percezione sensoriale, è fondamentale per il trattamento dei disturbi cerebrali. Se è possibile identificare i neuroni specifici che causano un problema, i ricercatori sanno dove indirizzare potenziali terapie. Ma gli scienziati non sono in grado di sondare, monitorare e registrare i singoli circuiti che costituiscono ricordi e pensieri, afferma Christian Wentz, un ex ricercatore laureato nel laboratorio del MIT di Boyden che ha co-fondato Cerenova, una società in fase iniziale a Cambridge , Massachusetts. Non c'è mai stato un modo per stabilire connessioni tra ciò che accade a livello cellulare nel cervello e il modo in cui ci comportiamo e pensiamo, e questo è parte del motivo per cui le funzioni cognitive non sono ben gestite dai farmaci o dai dispositivi esistenti, spiega. Ecco perché è stato così difficile comprendere e trattare i disturbi della cognizione e della memoria di ordine superiore, come il morbo di Alzheimer.

Consentendo ai ricercatori di attivare gruppi specifici di neuroni al momento giusto, il fascio di fibre ottiche e LED a forma di dente di Boyden fornisce un modo per indagare su tali connessioni. Dopo che i geni che producono l'opsina sono stati inseriti nei neuroni di un topo in modo che le cellule reagiscano alla luce, i ricercatori impiantano il dispositivo di Boyden nella parte del cervello del roditore oggetto di studio. Quindi possono controllare se i neuroni intorno all'estremità di ciascuna fibra ottica si stanno attivando. Mirano a diversi gruppi di neuroni nel cervello del topo e osservano eventuali cambiamenti comportamentali che si verificano quando quei neuroni si attivano.

Boyden ha utilizzato questa tecnica per sperimentare su topi che mostrano sintomi di ansia, paura, perdita di memoria e persino disturbo da stress post-traumatico (PTSD). Poiché il dispositivo a fibra ottica stimola diversi gruppi di neuroni, cerca segni che i sintomi del topo stiano migliorando o peggiorando. Se i sintomi peggiorano quando un particolare gruppo di neuroni si attiva, trovare modi per impedire che si attivino è una strada promettente per il trattamento; se i sintomi migliorano con la stimolazione, allora potrebbe essere terapeutico facilitare la loro attivazione.

I laboratori di tutto il mondo hanno iniziato a utilizzare gli strumenti dell'optogenetica per studiare praticamente tutti i principali disturbi legati al cervello, inclusi l'Alzheimer, il Parkinson, la schizofrenia, l'epilessia, i disturbi del sonno, la perdita della vista e il dolore cronico. Consideriamo l'epilessia, che Jeffrey Noebels, neuroscienziato del Baylor College of Medicine di Houston, paragona ad alcuni problemi familiari del computer. Semplicemente non sappiamo perché il cervello epilettico non riesce a sincronizzarsi correttamente a volte, portando a un attacco di negazione del servizio e a una schermata blu, dice. Siamo stati ostacolati nel tentativo di saperne di più perché abbiamo dovuto interrogare il cervello un'intera regione alla volta, il che è come cercare di capire cosa c'è che non va in un circuito facendo esplodere l'intera scheda con una corrente elettrica. Con l'optogenetica possiamo concentrarci sui neuroni che stanno svolgendo un ruolo critico, che è più simile a guardare i singoli transistor. Il trattamento per l'epilessia grave può comportare la rimozione chirurgica di ampi pezzi della corteccia cerebrale per prevenire le convulsioni, afferma Noebels, ma ciò può portare a disturbi cognitivi e altri problemi. Se riusciamo a individuare i neuroni che sono i focolai, potremmo essere in grado di scolpire la corteccia in modo che si attivi in ​​modo più sano con farmaci o stimolazione, dice.

Boyden vede un ruolo ancora più importante per l'optogenetica: non solo può aiutare a rivelare i ruoli dei singoli circuiti cerebrali e potenzialmente indicare modi per correggere i guasti neurali, ma può aiutare i ricercatori a determinare come tutti i diversi circuiti si uniscono per creare un cervello perfettamente funzionante. Come si forma, si perde o si altera un ricordo? In che modo un pensiero fa scattare il movimento di un dito? Come interpretiamo le immagini visive?

Molte migliaia di circuiti dovranno probabilmente essere abbinati a funzioni specifiche prima che emerga il quadro generale e i ricercatori dovranno accelerare notevolmente il passo se sperano di abbinarne la maggior parte entro un decennio o due. A tal fine, Boyden prevede di arruolare computer per automatizzare il processo. Ad esempio, un computer potrebbe indagare su un circuito inviando luce in una posizione particolare nel cervello di un animale. Per leggere cosa succede in risposta, potrebbe cercare neuroni luminosi o registrare come si muove l'animale o come cambia la sua frequenza cardiaca. Quindi potrebbe regolare rapidamente e ripetutamente la posizione della luce per cercare di massimizzare quella risposta.

Sondando così i circuiti cerebrali nei topi, Boyden spera di decodificare alla fine le reti neurali che compongono un cervello, nel modo in cui un ingegnere elettrico potrebbe misurare il 0 sabbia uno s che sono le uscite di un chip elettronico per derivare il codice software programmato nei circuiti del chip. Le informazioni nel cervello sono difficili da capire se non sai come sono state calcolate, dice. Vogliamo scoprire l'algoritmo originale che è la funzione sottostante.

tacere

Uno dei vantaggi più immediati e forse più importanti delle tecniche di Boyden è probabilmente lo sviluppo di farmaci. Se potessimo usare le fibre ottiche per attivare e disattivare specifici circuiti cerebrali in un animale sveglio e comportamentale a cui è stato somministrato un farmaco, potremmo testare quali circuiti sono interessati dal farmaco e quali sono le conseguenze comportamentali, afferma Boyden. Questo ci permetterebbe di cercare farmaci più specifici ed efficaci per i circuiti giusti, invece di bagnare semplicemente il cervello in una sostanza.

Una scoperta sorprendente e importante scaturita dai primi studi di Boyden riguardava una sorta di effetto antistimolazione nei circuiti cerebrali. Succede qualcosa di strano quando un gruppo di neuroni che tendono ad attivarsi insieme viene stimolato dalla luce: mentre la maggior parte delle cellule si attiva con maggiore frequenza, circa un terzo in realtà si attiva con minore frequenza. L'effetto si è dimostrato sorprendentemente coerente per tutte le regioni della corteccia e per tutti i tipi di comportamenti e funzioni, in tutte le specie animali che sono state testate. Il fatto che una percentuale significativa dei neuroni fosse completamente inibita ci diceva che c'era un importante principio di controllo neuronale da considerare qui, dice Boyden. Se vogliamo far fare qualcosa a un circuito cerebrale, dobbiamo considerare non solo quali neuroni eccitiamo, ma anche quali neuroni tacitiamo a valle. È probabile che sia particolarmente importante nello sviluppo di nuovi farmaci. Ad esempio, un farmaco che mirava ad alleviare un sintomo stimolando un gruppo di neuroni potrebbe finire per peggiorare le cose silenziando indirettamente altri neuroni. D'altra parte, il silenziamento di alcuni neuroni potrebbe essere utile, ad esempio se avessero causato crisi epilettiche sparando in modo incontrollabile.

Non solo le tecniche optogenetiche potrebbero rivelare quali neuroni un trattamento dovrebbe mirare ad attivare o disattivare, ma potrebbero diventare utili come trattamenti in sé. Ad esempio, potrebbero offrire un miglioramento rispetto ai dispositivi impiantabili che ora forniscono scosse elettriche per curare il Parkinson e altri disturbi. Questi dispositivi tendono ad attivare tutti i neuroni vicino a un elettrodo impiantato, ma un dispositivo a fibre ottiche impiantato attiverebbe solo quei neuroni che sono stati alterati con opsine, solo le parti difettose di un circuito di controllo motorio o di un circuito correlato all'umore, mentre i neuroni correttamente funzionanti sarebbero lasciati soli. Ciò, ovviamente, richiederebbe l'uso della terapia genica su pazienti umani e tali tecniche, nonostante anni di ricerca, sono ancora sperimentali. Alla fine, tuttavia, se la terapia genica si dimostra sicura, i medici potrebbero utilizzare l'optogenetica per riparare i cervelli difettosi, magari applicando una stimolazione ottica o elettrica in luoghi accuratamente selezionati.

Il pubblico accetterà dispositivi ottici impiantabili che potrebbero fare tali cose, o temerà che le tecniche possano essere utilizzate per innescare o sopprimere particolari pensieri, sensazioni, emozioni o comportamenti? Le persone hanno già opinioni molto diverse su quali psicofarmaci valga la pena e quali no, dice Boyden. Queste domande verranno sollevate anche su questo approccio, e non è una cosa negativa. Dovrebbe esserci sempre un dialogo aperto tra scienziati, medici, agenzie di regolamentazione e pubblico sui rischi e sui benefici dei nuovi tipi di trattamento.

David H. Freedman è un giornalista freelance che ha scritto per il atlantico e il New York Times . Il suo ultimo libro, Sbagliato , esplora il motivo per cui esperti e scienziati spesso non fanno le cose per bene.

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