Chi possiede la più grande scoperta biotecnologica del secolo?

Il mese scorso nella Silicon Valley, le biologi Jennifer Doudna ed Emmanuelle Charpentier si sono presentate in abiti neri per ricevere il Breakthrough Prize da 3 milioni di dollari, un premio sfarzoso messo in palio da miliardari di Internet tra cui Mark Zuckerberg. Avevano vinto per lo sviluppo di CRISPR-Cas9, una tecnologia potente e generale per l'editing dei genomi che è stata salutata come una svolta biotecnologica.

Questi batteri Streptococcus pyogenes usano una difesa anti-dna per combattere i virus. Il sistema, chiamato CRISPR, viene sfruttato per curare le malattie genetiche umane.

Quella sera a non travestirsi era Feng Zhang (vedi 35 Innovators Under 35, 2013), un ricercatore a Cambridge presso il MIT-Harvard Broad Institute. Ma all'inizio di quest'anno Zhang ha rivendicato la propria ricompensa. Ad aprile ha vinto un ampio brevetto statunitense su CRISPR-Cas9 che potrebbe dare a lui e al suo centro di ricerca il controllo su quasi ogni importante uso commerciale della tecnologia.

Come sono finiti in mani diverse il premio di alto profilo per CRISPR e il relativo brevetto? Questa è una domanda ora al centro di un acceso dibattito su chi ha inventato cosa e quando, che coinvolge tre startup fortemente finanziate, una mezza dozzina di università e migliaia di pagine di documenti legali.

La proprietà intellettuale in questo spazio è piuttosto complessa, per dirla bene, afferma Rodger Novak, un ex dirigente dell'industria farmaceutica che ora è CEO di CRISPR Terapeutica , una startup a Basilea, in Svizzera, cofondata da Charpentier. Tutti sanno che ci sono affermazioni contrastanti.

In gioco ci sono i diritti su un'invenzione che potrebbe essere la più importante nuova tecnica di ingegneria genetica dall'inizio dell'era delle biotecnologie negli anni '70. Il sistema CRISPR, soprannominato una funzione di ricerca e sostituzione del DNA, consente agli scienziati di disabilitare facilmente i geni o modificare la loro funzione sostituendo le lettere del DNA. Negli ultimi mesi, gli scienziati hanno dimostrato che è possibile utilizzare il CRISPR per liberare i topi dalla distrofia muscolare, curarli da una rara malattia del fegato, rendere le cellule umane immuni all'HIV e modificare geneticamente le scimmie (vedi Chirurgia del genoma e 10 tecnologie rivoluzionarie 2014 : Modifica del genoma).

Non esiste ancora alcun farmaco CRISPR. Ma se CRISPR si rivela importante come sperano gli scienziati, il controllo commerciale sulla tecnologia sottostante potrebbe valere miliardi.

Il controllo dei brevetti è fondamentale per diverse startup che insieme hanno raccolto rapidamente oltre 80 milioni di dollari per trasformare il CRISPR in cure per malattie devastanti. Loro includono Medicinali rilasciati e Intellia Therapeutics , entrambi di Cambridge, Massachusetts. Le aziende prevedono che gli studi clinici potrebbero iniziare in appena tre anni.

Zhang ha cofondato Editas Medicine e questa settimana la startup ha annunciato di aver concesso in licenza il suo brevetto dal Broad Institute. Ma Editas non ha CRISPR cucito. Questo perché anche Doudna, biologa strutturale dell'Università della California, a Berkeley, è stata cofondatrice di Editas. E da quando è uscito il brevetto di Zhang, ha rotto con l'azienda e la sua proprietà intellettuale, sotto forma di brevetto in sospeso, è stata concessa in licenza a Intellia, svelata una startup concorrente solo il mese scorso. A rendere le cose ancora più complicate, Charpentier ha venduto i propri diritti nella stessa domanda di brevetto a CRISPR Therapeutics.

Non esiste ancora alcun farmaco CRISPR. Ma se CRISPR si rivela importante come sperano gli scienziati, il controllo commerciale sulla tecnologia sottostante potrebbe valere miliardi.

In una e-mail, Doudna ha detto che non ha più alcun coinvolgimento con Editas. Non faccio parte del team dell'azienda a questo punto, ha detto. Doudna ha rifiutato di rispondere a ulteriori domande, citando la controversia sul brevetto.

Pochi ricercatori sono ora disposti a discutere la lotta sui brevetti. Le azioni legali sono certe e temono che tutto ciò che dicono sarà usato contro di loro. La tecnologia ha portato molta eccitazione e c'è anche molta pressione. Cosa faremo? Che tipo di compagnia vogliamo? dice Charpentier. Sembra tutto molto confuso per un estraneo, ed è anche piuttosto confuso come insider.

I laboratori accademici non stanno aspettando che le richieste di brevetto vengano risolte. Al contrario, stanno gareggiando per riunire team di ingegneri molto grandi per perfezionare e migliorare la tecnica di modifica del genoma. Nel campus di Boston della facoltà di medicina di Harvard, ad esempio, George Church, specialista in tecnologia genomica, afferma di avere ora 30 persone nel suo laboratorio che ci lavorano.

A causa di tutte le nuove ricerche, dice Zhang, l'importanza di qualsiasi brevetto, incluso il suo, non è del tutto chiara. È un pezzo importante, ma non prendo molta attenzione ai brevetti, dice. La forma finale di questa tecnologia è che i cambiamenti nella vita delle persone possono essere molto diversi.

Il CEO di Twitter Dick Costolo (all'estrema sinistra) e l'attrice Cameron Diaz hanno consegnato il premio Breakthrough alle biologi Jennifer Doudna ed Emmanuelle Charpentier il mese scorso a Mountain View, in California. Ciascuno ha vinto $ 3 milioni.

Il nuovo sistema di modifica genetica è stato portato alla luce nei batteri, organismi che lo usano come un modo per identificare e poi sminuzzare il DNA dei virus invasori. Quel lavoro si è protratto per un decennio. Poi, nel giugno 2012, un piccolo team guidato da Doudna e Charpentier ha pubblicato un documento chiave che mostra come trasformare quel macchinario naturale in uno strumento di editing programmabile, per tagliare qualsiasi filamento di DNA, almeno in una provetta.

Il passo successivo era chiaro: gli scienziati dovevano vedere se la magia dell'editing potesse funzionare anche sui genomi delle cellule umane. Nel gennaio 2013, i laboratori della Chiesa di Harvard e di Zhang di Broad sono stati i primi a pubblicare articoli che mostravano che la risposta era sì. Doudna ha pubblicato i suoi risultati poche settimane dopo.

A quel punto tutti si sono resi conto che il CRISPR potrebbe diventare un modo estremamente flessibile per riscrivere il DNA e forse per trattare rari problemi metabolici e malattie genetiche diverse come l'emofilia e la malattia neurodegenerativa di Huntington.

I gruppi di capitale di rischio hanno iniziato rapidamente a cercare di reclutare gli scienziati chiave dietro CRISPR, vincolare i brevetti e formare startup. Charpentier ha collaborato con CRISPR Therapeutics in Europa. Doudna aveva già avviato una piccola azienda, Caribou Biosciences, ma nel 2013 è entrata a far parte di Zhang e Church come cofondatrice di Editas. Con 43 milioni di dollari provenienti dai principali fondi di rischio Third Rock Ventures (vedi 50 aziende più intelligenti: Third Rock Ventures), Polaris Partners e Flagship Ventures, Editas sembrava il dream team delle startup di editing genetico.

Nell'aprile di quest'anno, Zhang e il Broad hanno vinto il primo di numerosi brevetti che coprono l'uso di CRISPR negli eucarioti o qualsiasi specie le cui cellule contengono un nucleo (vedi Broad Institute Gets Patent on Revolutionary Gene-Editing Method). Ciò significava che avevano ottenuto i diritti per utilizzare CRISPR in topi, maiali, bovini, esseri umani, in sostanza, in ogni creatura diversa dai batteri.

Il brevetto è stato uno shock per alcuni. Questo perché Broad aveva pagato un extra per farlo rivedere molto rapidamente, in meno di sei mesi, e pochi sapevano che sarebbe arrivato. Insieme al brevetto sono arrivate più di 1.000 pagine di documenti. Secondo Zhang, le previsioni di Doudna nella sua precedente domanda di brevetto secondo cui la sua scoperta avrebbe funzionato negli esseri umani erano semplici congetture e che, invece, fu il primo a dimostrarlo, in un atto di invenzione separato e sorprendente.

I documenti di brevetto hanno causato costernazione. La letteratura scientifica mostra che diversi scienziati sono riusciti a far funzionare CRISPR nelle cellule umane. In effetti, la sua facile riproducibilità in diversi organismi è il segno distintivo più eccitante della tecnologia. Ciò suggerirebbe che, in termini di brevetto, era ovvio che CRISPR avrebbe funzionato nelle cellule umane e che l'invenzione di Zhang potrebbe non essere degna del proprio brevetto.

Inoltre, c'è in gioco il credito scientifico. Per dimostrare di essere stato il primo a inventare l'uso di CRISPR-Cas nelle cellule umane, Zhang ha fornito istantanee di quaderni di laboratorio che, secondo lui, mostrano che il sistema era attivo e funzionante all'inizio del 2012, anche prima che Doudna e Charpentier pubblicassero i loro risultati o archiviassero la propria domanda di brevetto. Quella sequenza temporale significherebbe che ha colpito il sistema di editing CRISPR-Cas in modo indipendente. In un'intervista, Zhang ha affermato di aver fatto le scoperte da solo. Alla domanda su cosa avesse imparato dall'articolo di Doudna e Charpentier, non ha detto molto.

Non tutti sono convinti. Tutto quello che posso dire è che l'abbiamo fatto nel mio laboratorio con Jennifer Doudna, dice Charpentier, ora professore presso l'Helmholtz Center for Infection Research e la Hannover Medical School in Germania. Tutto qui è molto esagerato perché questo è uno di quei casi unici di una tecnologia che le persone possono davvero acquisire facilmente e sta cambiando la vita dei ricercatori. Le cose stanno accadendo velocemente, forse un po' troppo in fretta.

Questa non è la fine della lotta per i brevetti. Sebbene Broad si sia mosso molto rapidamente, gli avvocati di Doudna e Charpentier dovrebbero avviare un procedimento di interferenza negli Stati Uniti, ovvero un processo legale in cui il vincitore prende tutto in cui un inventore può rilevare il brevetto di un altro. Chi vince dipenderà dallo scienziato in grado di produrre quaderni di laboratorio, e-mail o documenti con le prime date.

Sono molto fiducioso che il futuro chiarirà la situazione, afferma Charpentier. E mi piacerebbe credere che la storia finirà bene.

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