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Cellule della pelle trasformate in cellule cerebrali
Secondo una nuova ricerca, le cellule della pelle chiamate fibroblasti possono essere trasformate in neuroni in modo rapido ed efficiente con poche modifiche genetiche. La conversione sorprendentemente semplice, che non richiede il ritorno delle cellule allo stato embrionale, suggerisce che le cellule adulte differenziate sono molto più flessibili di quanto si pensasse in precedenza.
Trasformazione cellulare: Un cocktail di tre geni può trasformare le cellule della pelle in neuroni (mostrato qui in rosso).
Se la ricerca, pubblicata sulla rivista Natura ieri, può essere ripetuto nelle cellule umane, fornirebbe un metodo più semplice per generare neuroni sostitutivi da singoli pazienti. Le cellule cerebrali derivate da un innesto cutaneo sarebbero geneticamente identiche al paziente e quindi eliminerebbero il rischio di rigetto immunitario: un tale approccio potrebbe un giorno essere utilizzato per curare il Parkinson o altre malattie neurodegenerative.
È quasi spaventoso vedere quanto siano flessibili questi destini cellulari, dice Marius Wernig , un biologo dell'Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine di Stanford, che ha guidato la ricerca. Hai solo bisogno di alcuni fattori e in quattro o cinque giorni vedrai segni di proprietà neuronali in queste cellule.
Tre anni fa, gli scienziati hanno rivoluzionato il campo delle cellule staminali dimostrando come riportare le cellule adulte allo stato embrionale, utilizzando solo quattro fattori genetici. Da allora, la ricerca su queste cellule, note come cellule staminali pluripotenti indotte (cellule iPS), è esplosa in tutto il mondo. Le cellule IPS possono essere differenziate in qualsiasi tipo di cellula e mostrano grandi promesse per lo screening dei farmaci e le terapie di sostituzione dei tessuti. Gli scienziati stanno ora cercando di spingere ulteriormente questa nuova flessibilità cellulare convertendo le cellule adulte direttamente da un tipo all'altro.
Nel 2008, Doug Melton , Qiao Zhou e i colleghi dell'Università di Harvard hanno dimostrato che è possibile convertire un tipo di cellula pancreatica in un altro, un'impresa che un giorno potrebbe aiutare le persone con diabete. La nuova ricerca dimostra una trasformazione più drammatica, convertendo le cellule della pelle in neuroni. Ciò è particolarmente impressionante perché il lignaggio dei due tipi di cellule diverge molto presto nello sviluppo embrionale. (Ricerche precedenti hanno suggerito che i neuroni potrebbero essere costituiti da cellule muscolari e del midollo osseo, ma il destino delle cellule alla fine del processo era più oscuro.)
Per creare il potente cocktail molecolare, gli scienziati hanno iniziato con 20 geni noti per svolgere un ruolo nello sviluppo neurale e che si trovano solo nel cervello. Tutti i geni selezionati erano fattori di trascrizione, che si legano al DNA e regolano l'espressione di altri geni. Usando i virus per fornire ogni gene nelle cellule della pelle che crescono in un piatto, il team ha scoperto che un gene in particolare aveva il potere di convertire le cellule della pelle in quelli che sembravano neuroni immaturi. Dopo aver testato altri geni in combinazione con quello attivo, gli scienziati hanno scoperto una combinazione di tre geni in grado di convertire in modo efficiente e rapido le cellule della pelle in neuroni.
Le cellule risultanti mostrano tutte le caratteristiche dei neuroni: esprimono geni neuroni specifici, hanno la caratteristica forma ramificata dei neuroni e possono formare connessioni elettricamente attive sia tra loro che con i normali neuroni raccolti dal cervello. Molte persone pensavano che sarebbe stato impossibile trasformare le cellule in questo modo, dice Zhou. Il fatto che tu possa convertirli in modo così rapido ed efficiente è abbastanza sorprendente.
Il team di Wernig sta ora cercando di replicare questo fenomeno nelle cellule umane. Se riusciamo a farlo, si apre la porta a intere aree inesplorate, dice. Quindi possiamo derivare neuroni dalla cellula della pelle di un paziente, che aggira il complicato processo delle cellule iPS. Le cellule IPS possono essere difficili da coltivare e il processo richiede dalle quattro alle sei settimane, afferma.
Resta da vedere quale approccio funzionerà meglio in diverse situazioni. Un vantaggio delle cellule iPS è che possono produrre di più da sole e possono quindi essere coltivate indefinitamente e in grandi quantità, afferma Sheng Ding , un biologo dello Scripps Research Institute, a La Jolla, in California, che non è stato coinvolto nella ricerca attuale.
Inoltre, non è ancora chiaro esattamente come avvenga la straordinaria trasformazione rivelata nell'ultimo lavoro. Le cellule geneticamente identiche possono avere identità molto diverse grazie all'epigenetica, che si riferisce ai diversi meccanismi che una cellula ha per impacchettare il proprio DNA. Quella confezione regola quali geni sono facilmente accessibili e attivi nella cellula, che a sua volta determina se diventa una cellula della pelle, una cellula del cuore o una cellula del cervello.
In linea di massima, gli scienziati pensano che i fattori di trascrizione utilizzati in varie ricette di riprogrammazione alterino questa confezione del DNA. Abbiamo bisogno di una vera comprensione epigenetica e molecolare del meccanismo per manipolare il sistema in modo più intelligente, afferma Zhou.
I meccanismi alla base della riprogrammazione diretta possono rivelarsi più complessi rispetto alla riprogrammazione delle cellule iPS. La conversione delle cellule adulte in uno stato embrionale può semplicemente comportare la rimozione di marcatori epigenetici. Ma quando si riprogramma direttamente da una cellula somatica a un'altra, non è possibile rimuovere casualmente i segni epigenetici, afferma Zhou. Devi rimuoverne alcuni e aggiungerne alcuni e mantenerne molti intatti. Riconoscere quali lasciare da soli e quali cambiare è la chiave.
Prima che la tecnologia possa essere testata per le terapie umane, i ricercatori dovranno probabilmente trovare una combinazione di sostanze chimiche in grado di ottenere gli stessi risultati dei geni utilizzati nello studio, perché le cellule geneticamente modificate possono presentare un certo rischio di cancro (gli scienziati lo hanno già realizzato con cellule iPS). I ricercatori dovranno anche dimostrare che le cellule possono funzionare correttamente quando trapiantate nel cervello: Wernig ora prevede di testarlo su topi progettati per avere una malattia simile al Parkinson.
È anche probabile che la ricerca provochi un ripensamento sul destino delle cellule. Per molto tempo si è ritenuto che le modificazioni epigenetiche fossero estremamente stabili, afferma Wernig. Prima della pecora Dolly o delle cellule iPS, le persone pensavano che le modificazioni epigenetiche fossero irreversibili: una volta stabilite durante lo sviluppo, non erano modificabili. Ma questo non è assolutamente vero.