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Capire l'autismo
Alla fine degli anni '80, il neuroscienziato Mark Bear iniziò a studiare un recettore cellulare che sembrava svolgere un ruolo nel creare connessioni tra i neuroni nel cervello. Era interessato alla plasticità: la formazione, il rafforzamento e l'indebolimento delle connessioni cerebrali che ci consentono di apprendere cose e formare nuovi ricordi. Trovare potenziali cure per la sindrome dell'X Fragile, una malattia genetica che può causare l'autismo, era la cosa più lontana dalla sua mente. Non avevo idea di cosa fosse Fragile X, dice. Nessuno. Ma 20 anni dopo, la ricerca di Bear ha portato alla straordinaria scoperta che spegnere il recettore può invertire i sintomi dell'X Fragile nei topi. Sono ora in corso sperimentazioni per farmaci che bloccano il recettore nell'uomo.
Marco Orso
È stato un classico guadagno della ricerca di base, afferma Bear, professore di neuroscienze presso il Picower Institute of Learning and Memory.
Bear ha finito per studiare l'autismo per caso, ma un numero crescente di altri scienziati del MIT ha messo gli occhi sulla condizione negli ultimi anni quando hanno appreso quanto sia grave e diffuso. Quindici anni fa, si pensava che l'autismo fosse una malattia rara, afferma il neuroscienziato John Gabrieli, PhD '87. Le persone capiscono molto di più quanto sia comune e quanto sia difficile.
Circa un bambino americano su 110 ha un disturbo nello spettro autistico, che va da difficoltà più lievi con la comunicazione e l'interazione sociale a deficit molto più gravi che possono essere accompagnati da ritardo mentale. I bambini non superano l'autismo, ma i sintomi possono migliorare con il trattamento, che di solito include una combinazione di terapia comportamentale, del linguaggio e fisica. I medici possono anche prescrivere farmaci per trattare sintomi specifici.
Sotto l'egida della Simons Initiative on Autism and the Brain al MIT, lanciata nel 2009, i ricercatori stanno affrontando l'autismo a tutti i livelli, dai geni all'anatomia del cervello al comportamento. Il loro lavoro finora ha prodotto alcuni farmaci promettenti per l'X Fragile e per una forma di autismo chiamata sindrome di Rett, oltre a nuovi dispositivi che potrebbero aiutare i bambini autistici a imparare a gestire meglio l'interazione sociale.
Influenza genetica
I bambini con autismo sembrano svilupparsi normalmente fino all'età di due anni, quando iniziano a perdere interesse per le altre persone, compresi i loro genitori. Hanno difficoltà a stabilire un contatto visivo, a leggere i segnali sociali e ad interagire con gli altri e tendono a mostrare ritardi nell'abilità linguistica, comportamenti ripetitivi come dondolarsi e un focus ossessivo sull'ordine e sulla routine.
I ricercatori sanno da anni che l'autismo può avere una base genetica e nell'ultimo decennio hanno identificato dozzine di geni che potrebbero essere coinvolti. Molti di questi geni svolgono un ruolo nello sviluppo delle sinapsi, connessioni tra neuroni che consentono loro di scambiare informazioni. Nei bambini autistici, la capacità del cervello di creare quelle sinapsi sembra essere compromessa all'inizio della vita, forse anche prima che inizino a manifestarsi i sintomi dell'autismo. I primi due o tre anni di vita sono estremamente importanti per la formazione di connessioni nel cervello, ed è qui che l'autismo colpisce, afferma Mriganka Sur, capo del Dipartimento di cervello e scienze cognitive del MIT.
Sur, Bear e altri neuroscienziati molecolari affrontano l'autismo come un malfunzionamento della plasticità, il fenomeno che consente al cervello di cambiare in risposta all'esperienza o all'ambiente. I disturbi dello sviluppo sono disturbi del modo in cui il cervello è cablato, afferma Sur. Ecco perché l'autismo è così affascinante per me, perché mappa così direttamente sulla plasticità.
Circa tre anni fa, Sur ha iniziato a studiare la sindrome di Rett, una condizione rara che è stata collegata nel 1999 a mutazioni in un gene del cromosoma X che codifica per una proteina chiamata MeCP2. Quando i neuroni non hanno abbastanza MeCP2, necessario per la maturazione delle cellule nervose, non possono far crescere le minuscole proiezioni ramificate necessarie per formare sinapsi. Il risultato sono anomalie cardiache, convulsioni, gravi disturbi del linguaggio, dimensioni ridotte della testa e sintomi tipici dell'autismo, inclusi movimenti ripetitivi delle mani. La maggior parte dei pazienti è di sesso femminile; i ragazzi con la condizione di solito muoiono prima o poco dopo la nascita.
Queste sono attivazioni cerebrali fMRI in persone tipiche (neurotipiche, NT) e pazienti Asperger (AS) che pensano a come le parole che descrivono tratti (come gentile, intelligente o pigro) si applicano a se stesse e se le parole sono generalmente positive o negative. I soggetti di controllo impegnano un sistema cerebrale noto per essere coinvolto nell'autoriflessione in modo più potente di quanto non facciano le persone AS. La riga inferiore di immagini quantifica questa differenza confrontando direttamente le attivazioni dei partecipanti NT e AS. I colori caldi in questa immagine indicano le aree del cervello attivate più dalle persone NT autoriflettenti che dai pazienti AS autoriflettenti.
Poiché la sindrome di Rett è causata da mutazioni in un singolo gene, i ricercatori sperano di curarla superando gli effetti di quella mutazione. Sur sembra aver trovato una tattica promettente: nel febbraio 2009, ha riferito che una proteina chiamata IGF-1, un fattore di crescita simile all'insulina che regola lo sviluppo delle cellule nervose, stimola le sinapsi a maturare, invertendo i sintomi di Rett nei topi neonati. Sur si è concentrato sull'IGF-1 come potenziale trattamento dopo che un precedente lavoro nel suo laboratorio ha dimostrato che aiuta a promuovere la crescita delle sinapsi. Gli studi clinici dovrebbero iniziare quest'anno nei pazienti di età compresa tra 2 e 12 anni. Prima è meglio, dice, ma crediamo che il cervello dell'adolescente e persino dell'adulto abbia il potenziale per il recupero della funzione in alcuni disturbi dello sviluppo cerebrale.
Queste prove si uniranno a una manciata già in corso per il potenziale trattamento dell'X Fragile scoperto da Bear. L'X fragile, che causa difficoltà di apprendimento e sintomi autistici, è la causa ereditaria più comune di disabilità mentale, che colpisce circa una ragazza su 8.000 e uno su 4.000 ragazzi.
I bambini con l'X fragile hanno una mutazione in un gene che codifica per FMRP (proteina del ritardo mentale dell'X fragile), una proteina necessaria per il normale sviluppo cerebrale. Un team internazionale di ricercatori ha scoperto la mutazione nel 1991, ma non era sicuro del ruolo della proteina mancante nel cervello. Più tardi quel decennio, scoprirono che era spesso associato a una molecola che Bear studiava da anni: il recettore metabotropico del glutammato 5 (mGluR5).
Bear (allora professore alla Brown University) sapeva che mGluR5 era coinvolto nel fenomeno neurofisiologico noto come depressione a lungo termine (LTD), una soppressione delle sinapsi che fa parte del sistema che il cervello usa per mettere a punto le connessioni indebolendo o rafforzandole come necessario. In un primo momento, ha ipotizzato che la proteina X Fragile fosse necessaria per LTD: l'attivazione di mGLuR5, pensava, avrebbe stimolato la produzione della proteina e soffocato la crescita di sinapsi indesiderata. Ha testato la teoria studiando topi geneticamente modificati che non possono produrre FMRP e quindi mostrano sintomi come quelli dell'X Fragile, tra cui capacità di apprendimento ridotta, testicoli ingrossati, ipersensibilità agli stimoli sensoriali e maggiore suscettibilità alle convulsioni. Con suo grande stupore, i topi hanno mostrato un LTD esagerato, l'opposto di quello che si aspettava.
I risultati sono stati così strani che il suo team ha ritardato la pubblicazione per fare esperimenti più e più volte, dice Bear, che è arrivato al MIT nel 2003. Abbiamo appena avuto questo risultato orfano che essenzialmente è stato accantonato per un po', ricorda. All'improvviso gli venne in mente che forse mGluR5 attiva il processo necessario per LTD e FMRP lo trattiene, impedendo che lo sviluppo della sinapsi venga soppresso troppo. Ciò ha portato Bear a chiedersi se il blocco di mGluR5 potesse compensare una carenza di FMRP, ripristinando efficacemente l'equilibrio nello sviluppo delle sinapsi e invertendo l'X Fragile.
Bear ammette di essere piuttosto nervoso la prima volta che è andato a una conferenza di ricercatori sull'X Fragile per presentare la teoria, nel 2000. Francamente sembrava assurdo pensare di poter correggere un disturbo tanto vario come l'X Fragile con questo meccanismo, dice. Ricordo che mi sentivo sollevato quando non venivo deriso. Ma nel 2007, Bear e i suoi colleghi hanno dimostrato che dimezzare il numero di recettori metabotropici del glutammato nei topi con sintomi dell'X Fragile inverte effettivamente quei sintomi.
Sebbene ricerche come quelle di Bear e Sur abbiano come obiettivo i tipi di autismo causati da difetti di un singolo gene, la linea di fondo è che la disfunzione sinaptica è abbastanza comune tra più forme di autismo, afferma Sur. Spera che i farmaci che i ricercatori sviluppano per colpire problemi genetici specifici con la segnalazione cerebrale possano anche trattare altre forme di autismo che comportano malfunzionamenti cellulari simili.
Vedendo il quadro generale
Mentre Bear e Sur armeggiano con le basi molecolari dell'autismo, Earl Miller vuole sapere come le reti cerebrali su larga scala producono comportamenti autistici.
Un sintomo del disturbo è la tendenza a fissarsi sui dettagli. Un bambino autistico può abituarsi a lavarsi i denti con uno spazzolino particolare, ma se un giorno il genitore torna a casa con uno spazzolino nuovo ed è blu invece che rosso, il bambino cade a pezzi, dice Miller, professore di neuroscienze al Picower Institute del MIT .
Questa difficoltà nel vedere il quadro generale è radicata nell'incapacità di categorizzare, afferma Miller, la cui ricerca si concentra su funzioni cerebrali di alto livello come prestare attenzione, ricordare i ricordi e pianificare il raggiungimento di obiettivi complessi. Per la maggior parte delle persone, la categorizzazione richiede poco sforzo cosciente. Ad esempio, può sembrare ovvio che sia un barboncino che un pitbull siano cani. Tuttavia, i pazienti autistici hanno difficoltà a percepire che i cani di due razze, o gli spazzolini da denti di due colori, sono esempi diversi della stessa cosa.
Miller ritiene che la categorizzazione dipenda dalla relazione tra la corteccia prefrontale, sede di molte funzioni cerebrali di alto livello, e i gangli della base, una regione del cervello più primitiva associata al controllo motorio, all'apprendimento e ad alcuni processi visivi. Le informazioni visive, teorizza, fluiscono dai gangli della base alla corteccia prefrontale, che mette insieme le informazioni più importanti e filtra i dettagli non necessari; l'intero processo è controllato dall'afflusso della dopamina chimica del cervello. Nell'autismo, tuttavia, l'equilibrio è saltato. Livelli elevati di dopamina nei gangli della base sembrano essere associati a meccanismi di apprendimento innaturalmente forti. L'apprendimento dei dettagli travolge la capacità della corteccia prefrontale di metterli insieme in categorie, con il risultato che i dettagli dominano.
Miller sta ora testando questa idea nelle scimmie, che possono essere insegnate a classificare gli oggetti. Spera di dimostrare che i livelli di dopamina sono più alti nei gangli della base prima che venga appresa la categorizzazione e più alti nella corteccia prefrontale dopo che è stata appresa. Quindi ha in programma di indagare se l'eccessiva stimolazione dei gangli della base con la dopamina compromette la capacità delle scimmie di classificare. La biologia è tutta una questione di equilibrio, dice Miller. Se si scopre che le persone con autismo hanno uno squilibrio tra l'apprendimento nei gangli della base e nella corteccia prefrontale, ad esempio, si potrebbe sviluppare un farmaco per ripristinare il corretto equilibrio e invertire alcuni problemi cognitivi.
Comunicare emozioni
Ricerche come quella di Miller impiegheranno probabilmente anni per produrre trattamenti, ma un team del MIT Media Lab sta lavorando a progetti che potrebbero avere un impatto più immediato: aiutare le persone con autismo a gestire gli aspetti comportamentali del disturbo. Attraverso l'Autism and Communication Technology Initiative, ad esempio, Matthew Goodwin, direttore della ricerca clinica presso il Media Lab, e Rosalind Picard, SM '86, ScD '91, professoressa di Media Lab, stanno trovando un modo per aggirare le difficoltà che i bambini autistici hanno nel riconoscere e comunicare le proprie emozioni.
Goodwin, che trascorre due giorni alla settimana al Groden Center, una scuola per bambini autistici a Providence, RI, afferma che un bambino che sembra calmo in un'aula potrebbe effettivamente essere sull'orlo di uno sfogo. Un insegnante che cerca di coinvolgere il bambino in un'attività potrebbe innescare involontariamente un comportamento aggressivo che sembra provenire dal nulla.
Queste esplosioni sono spesso il risultato di stress causato da nuove persone o situazioni, transizioni tra situazioni o ipersensibilità a stimoli che gli altri potrebbero non notare, come luci tremolanti o bassi ronzii. I bambini autistici hanno questa raffica costante di informazioni sensoriali che non riescono a capire, dice Goodwin. Non possono dirti: 'Ho difficoltà a stabilire un contatto visivo in questo momento perché posso vedere queste luci tremolanti'.
Goodwin e Picard stanno costruendo dispositivi che misurano indicatori affidabili dell'eccitazione del sistema nervoso, come la temperatura e la sudorazione. L'ultimo prototipo è una fascia antisudore con due elettrodi che toccano l'interno del polso. Una leggera corrente elettrica, impercettibile per chi lo indossa, scorre tra gli elettrodi, viaggiando attraverso la pelle. Quando la pelle diventa sudata, conduce meglio l'elettricità e la variazione di tensione risultante può essere misurata e trasmessa in modalità wireless a un computer portatile, PDA o telefono cellulare.
Alla fine, Goodwin spera di costruire un indicatore indossabile come una spilla che cambi colore in risposta a tali misurazioni, rivelando se un bambino è sovra o sottostimolato. Insegnanti e genitori saprebbero quindi se il bambino ha bisogno di essere calmato (offrire una bevanda fresca d'acqua è un approccio) o stimolato da un'attività energetica. Il dispositivo potrebbe anche aiutare i bambini a imparare a riconoscere le proprie emozioni.
Capire gli altri
La Simons Initiative, finanziata da Jim Simons '58 e Marilyn Simons, sostiene circa una dozzina di progetti presso l'Istituto. Ci sono pochissimi dipartimenti di scienze di base con tante persone focalizzate sull'autismo come ce ne sono al MIT, dice John Gabrieli, il cui lavoro prevede l'imaging del cervello dei pazienti autistici mentre svolgono compiti. L'autismo è un disturbo dello sviluppo così pervasivo. Puoi affrontarlo in molti modi diversi.
Gabrieli e la neuroscienziata del MIT Rebecca Saxe, PhD '03, stanno studiando una particolare abilità cognitiva: la capacità di fare inferenze sullo stato mentale di altre persone. Nella maggior parte dei bambini, la teoria della mente si sviluppa intorno ai quattro anni, ma i bambini autistici di solito hanno notevoli difficoltà nell'interpretare gli stati mentali degli altri.
Gabrieli e Saxe lo hanno dimostrato in uno studio su adolescenti con e senza sindrome di Asperger, un disturbo all'estremità lieve dello spettro autistico. (I bambini con autismo grave generalmente non sono in grado di gestire il processo di risonanza magnetica, che prevede di rimanere fermi in un grande tubo per tutta la durata della scansione.) I ricercatori hanno inventato scenari morali e hanno chiesto ai soggetti di giudicare i personaggi coinvolti. In uno, la persona A passa alla persona B dello zucchero e B lo mette nel suo caffè. Si scopre che c'è dell'arsenico nella zuccheriera e B muore.
Tutti coloro che si trovano di fronte a questo scenario concordano sul fatto che se A sapeva dell'arsenico nella zuccheriera, ha fatto qualcosa di moralmente sbagliato. Se A ha inconsapevolmente passato l'arsenico, tuttavia, i soggetti di controllo non dicono che A ha agito in modo immorale, ma i pazienti Asperger lo fanno.
Per la maggior parte delle persone, le intenzioni sono più importanti del risultato, afferma Gabrieli. Ma i pazienti Asperger sembrano avere difficoltà a separare i due. Lui e Saxe stanno usando la risonanza magnetica funzionale per cercare le basi neurali di quel danno. (Vedi technologyreview.com/asperger per alcune immagini di esempio.) In studi precedenti, Saxe ha dimostrato che la teoria della mente sembra risiedere in una regione del cervello chiamata giunzione temporoparietale.
Il neuroscienziato del MIT Tomaso Poggio, nel frattempo, sta perseguendo un nuovo modo di classificare i sintomi dell'autismo: sta programmando sistemi di visione artificiale in grado di analizzare il comportamento, aiutando a perfezionare le diagnosi e potenzialmente consentendo ai medici di adattare i futuri trattamenti farmacologici ai pazienti. Poggio, un neuroscienziato computazionale, afferma che sono necessarie migliori diagnosi perché l'autismo assume una forma diversa in ogni bambino. Con le malattie mentali, le diagnosi sono molto qualitative e non molto chiare, dice.
Il laboratorio di Poggio ha sviluppato un sistema che registra e analizza quantitativamente i comportamenti nei topi, ma è probabile che l'adattamento al comportamento umano richieda diversi anni. Con un tale sistema, i ricercatori potrebbero raccogliere dati da un gran numero di pazienti e correlare le differenze nei modelli di linguaggio, nella coordinazione motoria, nei movimenti oculari e nei tempi di reazione con specifiche mutazioni genetiche.
Può sembrare un'impresa enorme, ma tali sforzi sono essenziali per risolvere il puzzle dell'autismo, afferma Poggio, che paragona la ricerca sull'autismo alla guerra al cancro che il presidente Richard Nixon dichiarò nel 1971.
All'inizio, la gente pensava che in pochi anni sarebbe stato risolto. Si è rivelato molto più complicato, dice. Ma nel processo si è imparato molto, non solo sul cancro, ma anche sulla biologia molecolare in generale. Il tentativo di svelare l'autismo potrebbe essere simile, dice: Credo che il problema possa essere risolto almeno in una certa misura, quindi penso che dobbiamo provarci.