Biotecnologie in soccorso

Le tre aziende biotecnologiche del professore del MIT Ram Sasisekharan - Momenta Pharmaceuticals, Cerulean Pharma e Visterra - condividono un obiettivo simile.
Riguarda l'impatto che possiamo avere sulla cura dei pazienti, afferma Sasisekharan, Professore Alfred H. Caspary di Ingegneria Biologica e Scienze e Tecnologia della Salute. Che si tratti di monitorare la malattia, diagnosticare o curare, questo è l'elemento comune.

Foto di Bryce Vickmark

Ogni azienda è nata dal laboratorio del MIT di Sasisekharan e ora sta sviluppando tecnologie per creare terapie più potenti, combattere il cancro e le malattie infettive e migliorare la salute globale in generale.

La più affermata delle tre, fondata nel 2001, è Momenta Pharmaceuticals, che utilizza la tecnologia inventata da Sasisekharan per sequenziare e ingegnerizzare molecole complesse, tra cui proteine, polipeptidi e polisaccaridi, per creare potenti farmaci da queste molecole. Nei suoi 12 anni nel consiglio di amministrazione di Momenta, Sasisekharan ha aiutato l'azienda ora multimilionaria a commercializzare il suo primo farmaco commerciale, una versione a basso costo e molto potente dell'anticoagulante Lovenox che viene utilizzato oggi da centinaia di migliaia di pazienti in tutto il mondo.

Sasisekharan, che è anche membro del Koch Institute for Integrative Cancer Research del MIT, da allora ha lasciato Momenta per concentrarsi sulle sue startup più giovani - Cerulean, fondata nel 2006, e Visterra, fondata nel 2008 - che stanno entrambe sviluppando farmaci che ora sono in sperimentazioni cliniche avanzate. Cerulean utilizza nanofarmaci che agiscono come cavalli di Troia, invadendo i tumori e poi rilasciando lentamente chemioterapici molto potenti. Visterra sta sviluppando un vaccino che interviene all'inizio del ciclo di infezione dell'influenza A, inibendo la fusione del virus con le cellule ospiti e possibilmente ponendo le basi per un vaccino universale per l'influenza.

Oggi fiorenti a Cambridge, tutte a 10 minuti a piedi dal MIT, queste aziende devono il loro successo, afferma Sasisekharan, al fatto che ha sfruttato le nuove idee scientifiche, l'ecosistema imprenditoriale e i disparati campi scientifici trovati al MIT. La convergenza di biologia, analisi, calcolo e ingegneria è un ingrediente fondamentale per risolvere i problemi che fanno parte delle storie di Momenta, Cerulean e Visterra, dice.

Affrontare il complesso

La storia di Momenta risale al 1999, quando Sasisekharan e un team del MIT hanno messo insieme un kit di strumenti per sequenziare zuccheri complessi (o polisaccaridi), proprio come gli scienziati avevano già fatto con il DNA e le proteine.

È stata un'impresa enorme: rispetto al DNA, che ha quattro elementi costitutivi, e alle proteine, che ne hanno 20, i polisaccaridi hanno 32 elementi costitutivi e, potenzialmente, un milione di sequenze per campione. Tutti mi hanno detto di evitarli, dice Sasisekharan.

Il team ha codificato ogni elemento costitutivo di un campione di polisaccaride in base alla sua massa e, utilizzando strumenti di calcolo, ha determinato tutte le possibili sequenze di un campione. Usando enzimi personalizzati, hanno quindi tagliato il campione sul bordo di ciascun blocco costitutivo, in modo da conoscere il blocco iniziale e finale, e, così facendo, hanno iniziato a eliminare le sequenze non valide.

Ma il vero valore dello strumento era nella sua velocità, dice Sasisekharan. In precedenza, ci voleva quasi un'intera tesi di dottorato per risolvere la struttura di un carboidrato molto piccolo, dice Sasisekharan. Questo è stato qualcosa che ci ha permesso di risolvere molto rapidamente importanti enigmi di sequenza di grandi catene in pochi giorni.

Tra le altre cose, questo metodo — descritto in articoli pubblicati in Scienza (1999) e il Atti dell'Accademia Nazionale delle Scienze (2000) — potrebbe portare a una migliore comprensione del ruolo svolto dai polisaccaridi nelle infezioni virali e nello sviluppo dei tessuti.

C'erano anche applicazioni commerciali. Ma l'imprenditorialità mi ha portato fuori dalla mia zona di comfort, dice Sasisekharan. È qui che l'ecosistema del MIT diventa importante. Abbiamo avuto interazioni con persone con esperienze lavorative, esperienze cliniche, che per la prima volta ci hanno fornito prospettive molto diverse sulle applicazioni commerciali.

Una cosa che è diventata molto chiara, dice Sasisekharan, è stato l'ampio uso dello strumento nella comprensione delle molecole complesse che compongono i farmaci commerciali, in particolare una molecola chiamata eparina. I farmaci a base di eparina vengono creati tagliando la molecola in modo casuale, creando pezzi con dimensioni e siti attivi variabili e forze disparate da lotto a lotto. La tecnologia di Momenta potrebbe identificare e rimuovere il principio attivo dell'eparina, separandolo dalla spazzatura per costruire un farmaco più efficiente.

Nel 2001, Sasisekharan ha co-fondato Momenta (allora Mimeon) per applicare la tecnologia al percorso normativo degli Stati Uniti per l'approvazione dei farmaci, dove era generalmente considerato impossibile produrre queste molecole complesse, afferma Sasisekharan.

Una volta che sai che puoi correggere queste cose, sapevamo che avremmo potuto usare questa tecnologia in un modo per rendere più accessibili al mondo più di questi farmaci complessi, dice.

Utilizzando la tecnologia, Momenta da allora ha sviluppato una pipeline di terapie, incluso il suo prodotto generico Lovenox ampiamente utilizzato, numerosi nuovi farmaci candidati, varie sostanze biogenetiche e una versione generica di Copaxone, un farmaco per la sclerosi multipla, che è ora pronto per il potenziale lancio. Oltre ai benefici terapeutici, i farmaci a basso costo di Momenta hanno il potenziale per risparmiare milioni di dollari, secondo l'azienda.

Rilevare l'inosservabile

Ma mentre vedere la ricerca del MIT trovare un'applicazione pratica e guadagnare milioni nell'industria è gratificante, afferma Sasisekharan, la tecnologia potrebbe aver dimostrato il suo valore nel mondo reale due anni prima che i prodotti di Momenta arrivassero sul mercato, durante una crisi di contaminazione da eparina del 2008.

Quell'anno, lotti contaminati di eparina sono sfuggiti alla Food and Drug Administration degli Stati Uniti. Le forniture sono state messe in quarantena, portando a una grave carenza. Avendo bisogno di identificare rapidamente il contaminante, la FDA ha chiamato Sasisekharan.

Utilizzando la tecnologia di base di Momenta, Sasisekharan e un team di ricercatori del MIT e internazionali, in poche settimane, hanno identificato il contaminante come condroitin solfato sovrasolfato, una catena di zucchero molto simile all'eparina (rendendola non rilevabile) che ha causato reazioni allergiche nei pazienti. I lotti sono stati testati e richiamati, e la crisi è finita. Sasisekharan ha pubblicato questi risultati con la FDA in Nature Biotechnology e il New England Journal of Medicine.

Questo è stato un pezzo chiave della storia di Momenta, in cui la tecnologia è diventata estremamente preziosa e utile nel mondo reale, afferma Sasisekharan, ora consulente scientifico di Momenta. È stata un'applicazione molto umiliante della tecnologia che ha salvato vite.

Nanotecnologia e strategia di Napoleone

Nel 2005, prima della crisi dell'eparina, ma anni dopo il lancio di Momenta, Sasisekharan si è trovato con un nuovo gruppo di studenti laureati, ansioso di iniziare un'altra impresa. (Molti dei suoi studenti si erano uniti a Momenta, un tema ricorrente tra tutte le startup di Sasisekharan.)

A quel tempo, la nanotecnologia era in aumento, specialmente al MIT. C'era un grande interesse a 'diventare nano' per quanto riguarda la consegna dei farmaci, afferma Sasisekharan. E c'è stata l'applicazione di questo concetto nell'anti-angiogenesi, che comporta il taglio dell'afflusso di sangue ai tumori per farli morire di fame - quella che viene chiamata una 'strategia di Napoleone' per tagliare l'offerta al nemico, spiega Sasisekharan.

Combina l'ascesa dell'anti-angiogenesi con la carriera della moglie di Sasisekharan come oncologa - che mi ha ispirato a concentrarmi sul trattamento del cancro, dice - e hai gli ingredienti per il nucleo scientifico di Cerulean.

Basandosi sulle basi poste dal professor Robert Langer dell'Istituto, Sasisekharan ha guidato un team del MIT nell'ingegneria delle nanoparticelle che potrebbero trasportare farmaci anti-angiogenici sulle loro membrane esterne e agenti chemioterapici altamente potenti all'interno.

Quando viene risucchiata nei pori di un tumore, la membrana esterna delle nanoparticelle si disintegra, dispiegando rapidamente il farmaco anti-angiogenico, causando il collasso dei vasi sanguigni che alimentano il tumore e intrappolando la nanoparticella caricata. All'interno del tumore, le nanoparticelle rilasciano lentamente un agente chemioterapico, come la camptotecina e il docetaxel, lasciando illese le cellule sane. Ciò evita una grande sfida della chemioterapia: la sua tossicità per le cellule sane che circondano quelle cancerose.

Questa piattaforma è stata descritta in un articolo pubblicato nel 2005 su Nature.

È fondamentalmente un pugno uno-due, dice Sasisekharan, interrompendo la fornitura e rilasciando chemioterapici.

L'anno successivo, nel 2006, Sasisekharan ha co-fondato Cerulean per commercializzare la tecnologia; oggi rimane una delle poche aziende che utilizzano la nanotecnologia per curare il cancro. Ma poiché la nanotecnologia è ancora relativamente nuova, Cerulean sta lavorando su modi per migliorare la piattaforma. Il campo si sta muovendo velocemente e alcune delle cose che stiamo ancora imparando, dice Sasisekharan.

Tuttavia, l'azienda ha raccolto 85 milioni di dollari e ha collaborato con centri oncologici e ospedali in tutta la nazione per perfezionare ulteriormente la sua tecnologia; il suo primo farmaco candidato, CRLX101, è entrato nelle sperimentazioni cliniche. Con gli studi clinici, abbiamo superato alcuni dei problemi di sicurezza che preoccupavano le nanoparticelle e stiamo iniziando a vedere l'efficacia, afferma Sasisekharan. In pochi anni potremmo vedere un'approvazione di 'nanofarmaci' per applicazioni oncologiche. Cerulean è stata una delle poche aziende biotecnologiche dell'area di Boston a essere quotata in borsa di recente.

Combattere influenza e dengue

Mentre coltivava Momenta e Cerulean, Sasisekharan ha assemblato lentamente i pezzi per la sua impresa più recente, Visterra, che si concentra su un problema di salute globale separato: l'influenza e altre malattie infettive.

Nel 2003, durante un viaggio con sua moglie in Thailandia (dove Sasisekharan trascorre la maggior parte delle estati insegnando), si è trovato nel mezzo dell'epidemia di H5N1 nel paese. Ricordo che non potevamo nemmeno ordinare le uova nel nostro hotel - ecco quanto era grave, dice: L'influenza ha devastato l'industria del pollame in Thailandia.
Spinto dalla principessa della Thailandia per affrontare un problema di salute globale, Sasisekharan ha lavorato con un team del MIT per determinare come e quando l'influenza aviaria può fare il salto dagli uccelli agli umani.

Sasisekharan e il suo team del MIT alla fine hanno scoperto, cinque anni dopo, che l'emoagglutinina dell'H5N1, una proteina sulla superficie del virus, deve legarsi ai nostri recettori a forma di ombrello per infettare gli esseri umani. Pubblicata nel 2008 su Nature Biotechnology, questa scoperta potrebbe aiutare gli scienziati a monitorare l'evoluzione del virus e sviluppare vaccini contro una pandemia di influenza mortale. Sasisekharan e il suo team hanno applicato questo approccio più di recente all'emergente virus dell'influenza N7N9, con risultati pubblicati nel 2013 su Cell.

Visterra è cresciuto dalla nuova tecnologia che Sasisekharan e il suo team hanno inventato per questa ricerca, che combinava calcolo e bioingegneria.
Utilizzando algoritmi, la tecnologia crea un modello 3D di proteine ​​virali chiave e identifica ierotopi ottimali - siti in cui si legano gli anticorpi - sull'emoagglutinina virale. Questi siti si trovano in tutti i 15 sottotipi di influenza A, ma non mutano, il che significa che non possono sviluppare resistenza ai vaccini. Gli scienziati di Visterra costruiscono e modificano anticorpi, utilizzando strumenti di bioingegneria, per colpire specificamente questi ierotopi.

Il primo anticorpo commerciale di Visterra, chiamato VIS410, è ora nella sua prima fase di studi clinici; ha il potenziale per vaccinare contro tutti i sottotipi di influenza A.
Nel 2012, la Fondazione Bill e Melinda Gates ha collaborato con Visterra, che ha raccolto quasi 40 milioni di dollari in capitale di rischio, per aiutare a far crescere la sua pipeline di prodotti per le malattie infettive. L'anno prossimo, quella pipeline potrebbe includere un secondo candidato terapeutico, per un virus altrettanto mortale: la dengue trasmessa dalle zanzare.

In una visita del 2009 a Singapore come parte dell'Alleanza Singapore-MIT per la ricerca e la tecnologia, Sasisekharan ha visto che il paese era il punto zero per la dengue. Ora Visterra sta lavorando per sviluppare un anticorpo che neutralizza ampiamente tutti e quattro i sierotipi del virus dengue e altri virus, incluso il virus West Nile, che è familiare a molti negli Stati Uniti.

A parte l'influenza, la dengue è il più grande agente sanitario globale, dice. Stiamo cercando di prendere di mira malattie che sono ampiamente diffuse nel mondo, ma di cui molte persone non sono a conoscenza.

Imprenditorialità biotecnologica, qua e là

Avendo trovato successo con le startup biotecnologiche, Sasisekharan ha lavorato in paesi in via di sviluppo con pochi capitali di rischio, come Thailandia e Singapore, per aiutare le persone ad avviare aziende.

In gran parte dell'Asia, c'è questa 'valle della morte', dove gli angeli e i capitalisti di rischio stanno iniziando solo ora a prendere posto, dice. Abbiamo escogitato modi pragmatici per aiutare le persone ad avviare aziende in un contesto così limitato.

Tra le altre cose, ciò include la promozione delle istituzioni accademiche come attori chiave nell'innovazione biotecnologica e la collaborazione con i governi e i prodotti farmaceutici per offrire supporto.

A casa, tuttavia, l'industria biotecnologica a Kendall Square è esplosa, afferma Sasisekharan, con tecnologia avanzata e un accesso senza precedenti ai finanziamenti di capitale di rischio. Stiamo vivendo una finestra unica per le aziende biotecnologiche per diventare pubbliche. Questo grazie, in parte, alla comunità del capitale di rischio e al MIT. È un crogiolo di persone, idee, opportunità, dice. E fondamentalmente è la mentalità: risolvere problemi e concentrarsi su cose che hanno un valore intrinseco a fare la differenza nel mondo.

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