Biotecnologie generiche

Fin dalla loro introduzione negli anni '80, i farmaci biotecnologici basati su proteine ​​naturali hanno fatto la differenza tra la vita e la morte per milioni di pazienti, trattando il diabete, il cancro, la sclerosi multipla, gli infarti e numerose malattie genetiche. Migliorano la qualità della vita di altri milioni di persone con condizioni come l'artrite reumatoide e il morbo di Parkinson. Ma farmaci con molecole così grandi hanno anche un prezzo elevato. L'interferone beta, usato per trattare la sclerosi multipla, costa dai 10.000 ai 14.000 dollari l'anno. I trattamenti contro il cancro come l'Herceptin possono costare da $ 20.000 a $ 30.000. E i prezzi dei farmaci per alcune malattie rare possono superare i 200.000 dollari all'anno. Le persone hanno bisogno di questi farmaci per la loro sopravvivenza, afferma Abbey Meyers, fondatrice e presidente della National Organization for Rare Disorders. Se non possono permetterselo, sono morti.

I brevetti sui primi farmaci biotecnologici hanno iniziato a scadere tre anni fa ( vedere Alcuni aspiranti biogenerici ), ma le versioni generiche meno costose che compaiono in genere non appena un farmaco perde la protezione del brevetto devono ancora arrivare sul mercato statunitense. Se credi alle argomentazioni di aziende biotecnologiche all'avanguardia come Genentech e Amgen, il problema è la complessità dei farmaci a base di proteine ​​- o biologici - che rende la loro duplicazione straordinariamente difficile. Senza una duplicazione esatta, i produttori di generici rischiano di introdurre farmaci che potrebbero non funzionare o addirittura danneggiare i pazienti. Tutto può essere decodificato e copiato, ha dichiarato Robert Garnick, vicepresidente senior di Genentech per gli affari normativi, la qualità e la conformità, a un panel della Food and Drug Administration degli Stati Uniti a settembre. Tuttavia, alcune cose sono molto più sicure [da copiare] di altre.

Questa storia faceva parte del nostro numero di dicembre 2004

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Ma il fatto è che diverse aziende vendono già versioni generiche di farmaci proteici, ad esempio in Cina e in America Latina. L'Unione Europea è probabilmente la prossima. Tali biogenerici non esistono negli Stati Uniti principalmente perché non esiste un meccanismo per la loro approvazione e vendita. La FDA ha ripetutamente ritardato le indicazioni promesse su quale tipo di test i biogenerici dovranno essere sottoposti per ottenere l'approvazione; anche se fornisce linee guida, potrebbe non avere l'autorità legale per approvare versioni generiche di molti farmaci biotecnologici. E l'industria biotecnologica, ovviamente, ha già iniziato a fare pressioni contro i biogenerici.

Ma il loro tempo potrebbe comunque essere maturo. Con l'aumento dei costi per i farmaci biologici e l'aumento del numero di brevetti scaduti, i gruppi di pazienti, i contribuenti sanitari e i produttori di farmaci generici stanno premendo per il cambiamento. Pochi pazienti possono effettivamente permettersi i farmaci biologici e, anche quando gli assicuratori coprono i loro costi, i farmaci costituiscono un onere insopportabile e crescente per il sistema sanitario. Medicare, ad esempio, spende circa 1 miliardo di dollari all'anno per l'eritropoietina, una proteina usata per trattare l'anemia nei pazienti affetti da cancro e insufficienza renale. Kaiser Permanente, il più grande HMO negli Stati Uniti, ha visto la sua spesa per i prodotti biologici più che triplicare tra il 1998 e il 2003 e prevede che tale cifra raddoppierà nuovamente entro la fine del 2005.

Questa situazione, in cui l'unica speranza di alcuni pazienti è un farmaco brevettato rovinosamente costoso, era anche caratteristica dei farmaci tradizionali a piccole molecole fino all'avvento dei generici convenzionali - e ha contribuito a far guadagnare all'industria farmaceutica una reputazione di avidità. L'industria biotecnologica, nel complesso, è stata risparmiata dall'immagine pubblica negativa che le aziende farmaceutiche hanno acquisito, afferma l'economista del MIT Ernst Berndt. L'intera questione dell'ingresso generico li sta mettendo in una posizione molto scomoda che li fa sembrare grandi aziende farmaceutiche.

Un numero crescente di produttori tradizionali di farmaci generici e aziende biotecnologiche emergenti spera di dipingere esattamente questo quadro dei pionieri delle biotecnologie. Le nuove tecnologie, affermano, consentono loro di dimostrare che le loro copie molto più economiche di farmaci sono identiche agli originali e altrettanto sicure ed efficaci. Legislatori e regolatori stanno prendendo atto. A giugno, la commissione giudiziaria del Senato degli Stati Uniti ha tenuto audizioni sulla questione e la FDA ha iniziato una serie di seminari a settembre progettati per valutare i rischi insiti nella biogenerica e le tecnologie disponibili per mitigarli. Sebbene i problemi siano complicati, sempre più esperti ritengono che i pazienti statunitensi alla fine avranno accesso ai biogenerici.

Alcuni aspiranti biogenerici
Droga	Condizione trattata	Scadenza del brevetto USA
Insulina	Diabete	2001
Ormone della crescita umano	Bassa statura e atrofia muscolare associati all'AIDS	2003
Interferone beta-1a	Sclerosi multipla	2003
Eritropoietina	Anemia associata a dialisi renale o trattamento del cancro	2004
Alteplase	Infarto, ictus, coaguli di sangue nei polmoni e altre condizioni che coinvolgono coaguli di sangue	2005
Filgrastim	Basso numero di globuli bianchi e rischio di infezione associato al trattamento del cancro	2006

Il problema delle proteine

Gli aspiranti produttori di biogenerici devono affrontare due principali ostacoli nel mercato statunitense. Il più grande dei due è la mancanza di un quadro normativo che regoli i farmaci proteici generici. Ma questo problema è legato all'altro: come dimostrare che un generico biologico è chimicamente e terapeuticamente equivalente all'originale. Per i prodotti farmaceutici convenzionali come l'aspirina o anche farmaci all'avanguardia come Lipitor o Viagra, il processo è semplice. Questi farmaci comprendono piccole molecole relativamente semplici che i produttori di farmaci generici possono sintetizzare direttamente in laboratorio e quindi analizzare chimicamente per garantire che siano puri e identici alle versioni di marca. La FDA approva i generici sulla base di questa prova, oltre a piccoli studi clinici che in genere includono circa 30 pazienti, per dimostrare che il corpo metabolizza le copie nello stesso modo in cui fa gli originali. Poiché le aziende di generici non devono condurre studi clinici ampi e costosi (o pagare per la ricerca e sviluppo originale), possono vendere i farmaci a basso costo e comunque realizzare un profitto.

I farmaci proteici, al contrario, sono molecole enormi e complicate. I chimici non possono produrli a buon mercato, o in alcuni casi del tutto, quindi le aziende biotecnologiche invece ingegnerizzano geneticamente batteri e altre cellule per farlo. La dipendenza dalle cellule viventi conferisce al processo una qualità da scatola nera; piccoli cambiamenti, ad esempio, nella temperatura o nelle condizioni di purificazione possono avere risultati non voluti, influenzando l'efficacia di un farmaco o addirittura causando gravi effetti collaterali. Infatti, afferma Walter Moore, vicepresidente degli affari governativi di Genentech, l'azienda che per prima ha prodotto l'insulina ricombinante, i nostri prodotti non sono definiti dalla loro composizione chimica, ma dal processo attraverso il quale sono realizzati. In una certa misura, la FDA sembra essere d'accordo; l'agenzia approva non solo il prodotto finito per i farmaci biotecnologici, ma anche il processo produttivo, che spesso è oggetto di brevetti separati o è tenuto come segreto commerciale.

Niente di tutto ciò, tuttavia, esclude la copia di farmaci proteici. Negli Stati Uniti sono vendute più versioni brevettate di eritropoietina, insulina, ormone della crescita umano e interferone beta. Ma ogni versione varia leggermente dalle altre e ha attraversato l'intera gamma di test clinici richiesti per un nuovo farmaco, una qualifica che alcuni innovatori biotecnologici insistono che ogni farmaco proteico, unico o copia, dovrebbe soddisfare. Questa associazione di categoria sarebbe a disagio con un processo che non includeva gli studi clinici, afferma Sara Radcliffe, amministratore delegato per gli affari scientifici e normativi per la Biotechnology Industry Organization. Tale requisito ostacolerebbe di fatto la concorrenza dei generici.

Le tecnologie emergenti, tuttavia, potrebbero migliorare la precisione della caratterizzazione delle proteine, aiutando a separare i prodotti biotecnologici dai processi utilizzati per realizzarli e forse riducendo la quantità di test clinici necessari. Le aziende di generici come l'israeliana Teva e GeneMedix in Inghilterra, ad esempio, utilizzano tecniche analitiche e metodi computazionali sempre migliori per caratterizzare con precisione le strutture tridimensionali delle proteine. Quelle strutture - i prodotti di serie estremamente complicate di torsioni e pieghe mentre le proteine ​​vengono prodotte nella cellula - influenzano profondamente l'efficacia, la potenza e gli effetti collaterali delle molecole.

Startup come Momenta Pharmaceuticals negli Stati Uniti e Procognia, con sede nel Regno Unito, hanno sviluppato tecnologie per esaminare un'altra fonte di instabilità delle proteine: le molecole di zucchero che spesso sono attaccate ad esse durante la loro produzione. Gli enzimi nelle cellule dei mammiferi e umane che aggiungono questi zuccheri alle proteine ​​seguono regole che sembrano variare con le condizioni di crescita delle cellule, quindi capire il numero e i tipi di zuccheri attaccati a una particolare proteina si è rivelato particolarmente impegnativo. Momenta ha combinato enzimi proprietari, tecniche analitiche tradizionali e algoritmi computazionali unici per mappare con precisione tali zuccheri. Procognia utilizza array di rilevamento dello zucchero, analoghi ai chip genici che analizzano le sequenze o l'attività dei geni, per fare la stessa cosa. Da un punto di vista tecnico, credo che sia possibile caratterizzare completamente una proteina, afferma Alan Crane, CEO di Momenta. Se puoi dimostrare che è lo stesso, quali sono gli argomenti per non consentire un generico?

Burocrazia biogenerica

Argomenti tecnici a parte, molti sostengono che la FDA non ha nemmeno l'autorità per approvare la maggior parte dei biogenerici. Quando negli anni '80 furono approvate le leggi sui farmaci generici degli Stati Uniti, i nuovissimi e complessi farmaci biotecnologici non erano in discussione. Nel momento in cui stavano discutendo, non veniva in mente a nessuno che la tecnologia sarebbe progredita al punto che sarebbe stato possibile creare farmaci biologici generici, afferma Janice Reichert, ricercatrice senior presso il Tufts Center for the Study of Drug Development. Di conseguenza, la legislazione esistente sui generici si applica solo ai farmaci a piccole molecole, non ai farmaci biologici.

Durante una spinta del 2003 per migliorare l'accesso dei pazienti ai farmaci, la FDA ha annunciato l'intenzione di pubblicare linee guida che avrebbero iniziato a definire un processo di approvazione per i farmaci proteici generici, ma finora sono state ritardate due volte, forse a causa dell'incertezza dell'agenzia sulla sua posizione legale . Anche quelle linee guida, hanno indicato i regolatori, si applicherebbero solo a pochi prodotti biologici: proteine ​​relativamente semplici e ben definite come l'ormone della crescita umano e l'insulina. (In effetti, Sandoz, il braccio di farmaci generici della società farmaceutica svizzera Novartis, ha già presentato una domanda per una versione generica dell'ormone della crescita umano nella convinzione che la FDA abbia l'autorità per approvarlo.) La soluzione più semplice sarebbe un'estensione di le leggi esistenti sui generici per coprire tutti i farmaci a base di proteine ​​e i senatori Orrin Hatch e Patrick Leahy sembrano pronti a intraprendere tale azione. La coppia ha sponsorizzato udienze sui biogenerici all'interno della commissione giudiziaria del Senato a giugno e lo staff di Leahy afferma che spera di introdurre una legislazione nel 2005 che applichi il quadro per i generici a piccole molecole ai farmaci biologici.

Le aziende biotecnologiche si opporranno inevitabilmente a tale legislazione, proprio come i produttori di farmaci tradizionali si sono opposti all'avvento dei generici a piccole molecole. Molti degli argomenti attuali sono paralleli a quelli fatti due decenni fa. Le aziende affermano, ad esempio, che le proteine ​​imitative ridurranno i ricavi in ​​modo così grave che la ricerca costosa necessaria per sviluppare nuovi farmaci salvavita rallenterà o addirittura si fermerà. Il ritmo dell'innovazione nei farmaci a piccole molecole, tuttavia, non ha subito tale decelerazione. In effetti, i generici hanno costretto le aziende farmaceutiche a sviluppare miglioramenti, come formulazioni a rilascio prolungato o ad azione prolungata, nel tentativo di mantenere la quota di mercato.

Nel frattempo, la FDA ha avviato una serie di workshop pubblici progettati per valutare la tecnologia disponibile e ottenere feedback dalle parti interessate. La prima sessione, tenutasi a settembre e progettata per aiutare i regolatori a valutare le argomentazioni scientifiche, è diventata un avanti e indietro altamente polarizzato tra i pionieri delle biotecnologie e i produttori di biogenerici. Finora l'agenzia è rimasta in silenzio sulla forma che potrebbe assumere qualsiasi norma e ha pianificato un secondo seminario per l'inizio del 2005.

Ma anche quando i biogenerici compaiono negli Stati Uniti, i pazienti e gli assicuratori potrebbero non vedere gli stessi risparmi sui costi che hanno con i farmaci generici tradizionali. I prezzi potrebbero non scendere così tanto, afferma Momenta's Crane, perché in primo luogo gli ostacoli sono più alti. I prezzi più bassi dei farmaci generici – in genere dal 50 al 66 percento di quelli degli originali – derivano dal loro processo di approvazione abbreviato e dal fatto che molti stati impongono la sostituzione dei generici nelle farmacie, così i produttori possono fare a meno di costose attività di marketing. I biogenerici quasi sicuramente dovranno affrontare requisiti di test di pre-approvazione più severi rispetto ai generici a piccole molecole, almeno fino a quando la FDA non acquisirà fiducia che le proteine ​​imitative possono essere analizzate abbastanza bene da dimostrare che sono identiche agli originali. E la maggior parte dei farmaci biologici vengono somministrati negli ospedali piuttosto che nelle farmacie; poiché le aziende di generici possono affrontare una dura battaglia per convincere i medici della sicurezza e dell'efficacia dei loro farmaci, ciò significa maggiori spese per il marketing.

Tuttavia, afferma Carole Ben-Maimon, presidente dello sviluppatore di biogenerici Duramed Research, un calcolo retrospettivo mostra che a lungo termine i biogenerici, in particolare i farmaci autosomministrati come l'insulina e l'ormone della crescita umano, possono raggiungere la metà -fuori segno. John Langstaff, CEO della società canadese di biogenerici Cangene, ritiene allo stesso modo che per alcuni farmaci sia possibile un calo del prezzo del 40%. Altri vedono diminuzioni dal 10% al 20% come più realistiche. Sebbene non sia l'ideale, anche uno sconto del 10% sarebbe significativo per farmaci che costano migliaia di dollari ogni anno.

È quasi certo che la biogenerica farà il suo debutto negli Stati Uniti entro i prossimi cinque anni: i costi lo costringeranno, la tecnologia lo consentirà e la politica lo ritarderà. Nella visione più ottimistica del futuro biogenerico, i diabetici saranno in grado di controllare la propria condizione al costo di un latte macchiato quotidiano e i malati di cancro potranno combattere la loro malattia senza mandare in bancarotta le loro famiglie. Costi inferiori potrebbero anche rendere gli assicuratori, comprese le agenzie federali e statali, più disposti a coprire i prodotti biologici, ampliando ulteriormente la loro disponibilità. Man mano che il numero di inestimabili farmaci proteici aumenta, la biogenerica diventerà non solo utile ma essenziale, guidando un nuovo tipo di rivoluzione biotecnologica.

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