Alta posta in gioco per la terapia genica

Kathy High non dorme bene in questi giorni. Insonne cronico, l'ematologo dell'Università della Pennsylvania ora riposa ancora meno del solito. La ragione? Fatica. Alto fa la terapia genica.

Questi non sono tempi facili per High e altri ricercatori che cercano di curare i pazienti con il DNA. A poche centinaia di metri dall'ufficio dell'High's Children's Hospital di Filadelfia, nell'ospedale principale di Penn, il diciottenne Jesse Gelsinger è morto lo scorso settembre dopo aver ricevuto una terapia genica per una rara malattia del fegato. La morte dell'adolescente ha provocato un esame di coscienza molto pubblico da parte della comunità di terapia genica e un attento esame da parte della Food and Drug Administration. A gennaio, la FDA ha sospeso a tempo indeterminato tutti gli studi sull'uomo eseguiti dal Penn's Institute for Human Gene Therapy, incluso quello per cui Gelsinger si era offerto volontario.

Questa storia faceva parte del nostro numero di marzo 2000

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Più silenziosamente, e a partire anche prima della morte di Gelsinger, le società private un tempo entusiaste si sono ritirate dalla terapia genica. L'azienda farmaceutica svizzera Novartis ha staccato la spina al suo progetto di punta di terapia genica, per i tumori cerebrali, nel 1998. La centrale elettrica biotecnologica Chiron ha praticamente eliminato l'anno scorso una nuova ricerca interna sulla terapia genica. Delle 14 aziende biotecnologiche che sponsorizzavano sperimentazioni di terapia genica nel 1995, la metà non esiste più come società indipendenti e le quotazioni azionarie della maggior parte dei sopravvissuti sono languite.

Spinte dalla logica dei profitti, molte aziende hanno deciso che è più sensato investire in strategie farmacologiche comprovate piuttosto che in un trattamento altamente sperimentale che finora non ha prodotto cure definitive. In una conferenza lo scorso novembre, Inder Verma del Salk Institute, un importante ricercatore nel campo, ha caratterizzato i successi della terapia genica fino ad oggi come quasi inesistenti. Ma Verma, High e molti dei loro colleghi hanno scelto di perseverare nonostante il controllo pubblico e i piedi freddi dell'industria. Una motivazione: stanno lavorando su trattamenti genetici per l'emofilia e credono che questa malattia potrebbe essere la prima a essere curata dalla terapia genica.

Per il campo della terapia genica, c'è molto da fare sui risultati della ricerca sull'emofilia. Se c'è una cura, la fioritura e gli investimenti aziendali potrebbero tornare. Se si tratta di un fallimento, l'intera azienda si avvicina di un passo a un vicolo cieco. Parlando a un piccolo gruppo di colleghi stanchi durante l'incontro annuale dell'American Society for Gene Therapy lo scorso giugno, l'allora presidente Jim Wilson, direttore del Penn's Institute for Human Gene Therapy, ha catturato l'atmosfera del momento. La posta in gioco è incredibilmente alta, ha detto Wilson. Per una volta posso dire quello che penso veramente: spero in Dio che funzioni.

inflessibile

Il padre di Kathy High una volta pensava che sarebbe diventata una scienziata migliore del dottore, dice, perché aveva l'impressione che fossi andata nel panico di fronte al pericolo. È un'esagerazione, sostiene High, e anche se i suoi colleghi in fondo alla strada affrontano un arresto imposto dalla FDA, ancora in vigore quando TR è andato in stampa, non sta battendo in ritirata. Ha un paio di ragioni per mantenere la sua posizione. Per prima cosa, sta usando un sistema di somministrazione di terapia genica, o vettore, più sicuro di quello che ha ucciso Gelsinger. E la malattia che sta cercando di curare, l'emofilia, è più comune e meno complicata da trattare geneticamente rispetto a quella di Gelsinger.

High lavora in collaborazione con Mark Kay, genetista di Avigen con sede in Alameda, in California, e il genetista di Stanford, e hanno un sacco di concorrenza. Anche altre due aziende biotecnologiche, Transkaryotic Therapies (TKT) di Cambridge, Massachusetts, e Chiron di Emeryville, California, hanno avviato studi clinici per testare le proprie versioni della terapia genica dell'emofilia. Almeno altre quattro aziende biotecnologiche hanno mostrato interesse a partecipare alla gara.

I terapisti genetici considerano l'emofilia la malattia la cui cura inizierà a giustificare i miliardi profusi nella ricerca, ad attirare nuovi investimenti privati, a soddisfare il clamore ea dissipare lo stigma del fallimento. Questo tipo di successo avrà un grande impatto, afferma Joe Glorioso, direttore del centro di terapia genica dell'Università di Pittsburgh, almeno nella comunità degli investitori, sulla necessità o meno di sostenere questo tipo di biotecnologia. Oltre a riscattare il campo, una cura per l'emofilia sarebbe una ricompensa tardiva ma giusta per una popolazione di pazienti che ha sofferto grandi dolori negli ultimi 20 anni.

L'emofilia è una malattia emorragica ereditaria che colpisce quasi esclusivamente i maschi. È causato quando il gene per uno dei due fattori di coagulazione proteica, il fattore VIII o il fattore IX, è danneggiato o mancante. La maggior parte delle persone affette da emofilia, circa 17.000 solo negli Stati Uniti, cura le proprie emorragie iniettando fattori concentrati ricavati da emoderivati ​​o mediante ingegneria genetica. Durante i primi anni '80, gli emoderivati ​​contaminati dall'HIV hanno decimato la comunità dell'emofilia. Il sessanta percento delle nostre famiglie ha avuto la morte di qualcuno o ha contratto l'AIDS a causa di materiale trasfuso, afferma Lou Aledort, specialista in emofilia del Mt. Sinai Medical Center di New York.

John Lanzon, un tecnico medico di 52 anni di Detroit, è tipico della sua generazione di malati di emofilia. Lanzon cammina zoppicando, retaggio di un doppio intervento chirurgico di sostituzione del ginocchio, e i suoi gomiti assomigliano a legni nodosi. Questo perché le persone con emofilia non sanguinano in modo incontrollabile a causa dei tagli, ma tendono invece a sanguinare nelle articolazioni, che subiscono danni a lungo termine, in parte a causa degli enzimi che distruggono il sangue. Il fattore contaminato ha dato a Lanzon l'epatite B e C, così come l'HIV, anche se deve ancora sviluppare l'AIDS. Migliori pratiche di screening del sangue e trattamento termico, insieme all'ingegneria genetica, hanno reso i trattamenti odierni sicuri, ma difficilmente ideali. Il fattore fermerà l'emorragia, dice Lanzon, ma non farà nulla per l'infiammazione e il dolore.

Poiché i fattori di coagulazione sono tremendamente costosi (più di $ 1.000 a dose), la maggior parte delle persone con emofilia, incluso Lanzon, si cura solo dopo l'inizio di un'emorragia. I trattamenti preventivi sono un fardello doloroso per i bambini. L'aggiunta di una buona copia del gene difettoso, se funziona, metterebbe un flusso costante di fattore di coagulazione nel sangue ed eliminerebbe del tutto le emorragie. Piuttosto che servire come un palliativo, sarebbe una cura. Un singolo trattamento che impedirebbe ai ragazzi di avere dolore o disabilità articolare permanente, afferma l'ematologo del Children's Hospital di Filadelfia Katie Manno, il medico incaricato di somministrare il trattamento sperimentale di High ai pazienti, sarebbe perfetto.

Un improbabile crociato

A prima vista, High sembra una persona improbabile che porti le speranze di pazienti e ricercatori in una cura per l'emofilia. È una donna piccola e ben vestita, la cui disarmante cordialità e la simpatica dizione del North Carolina la rendono facile da sottovalutare. Non c'è traccia di condiscendenza nella sua voce, cosa rara in un dottore della sua statura. Ma è una donna di forza che ha fatto la sua parte di nemici tra colleghi e concorrenti. È eterosessuale, dice quello in cui crede e la gente non vuole sentire la verità, dice Lou Aledort.

High ha perseguito incessantemente la terapia genica per l'emofilia per più di un decennio. Alla fine degli anni '80, quando era un membro della facoltà presso l'Università del North Carolina, il suo laboratorio ha clonato il gene del fattore IX canino. Dopo aver lasciato l'UNC, High ha continuato gli esperimenti con la colonia universitaria di cani emofilici. Il successo del trattamento dei cani da parte del suo team è uno dei motivi per cui i ricercatori pensano che la terapia genica dell'emofilia potrebbe funzionare bene negli esseri umani.

Un'altra ragione è che il nuovo gene del fattore di coagulazione dovrebbe solo trovare la sua strada in un numero relativamente piccolo di cellule per fare la differenza per i pazienti. Solo l'1,5% del normale livello di fattore dovrebbe ridurre notevolmente gli episodi di sanguinamento e il 5% dovrebbe curare efficacemente. Inoltre, la proteina deve solo entrare nel flusso sanguigno, non un particolare organo o tessuto, per fare il suo lavoro.

Infine, sapere se il trattamento funziona o meno non sarà difficile. Basta prelevare un campione di sangue, separare il plasma dai globuli rossi ed eseguire un semplice test di coagulazione. Un grosso problema con altre malattie che i ricercatori hanno cercato di trattare con la terapia genica, come la fibrosi cistica, è che è quasi impossibile misurare con precisione i livelli di proteine ​​normali e i miglioramenti dei sintomi potrebbero non essere evidenti per anni. A questo proposito, l'emofilia è facile, dice High: tutto ciò che dobbiamo fare è prelevare il sangue.

Tuttavia, una lettura così chiara significa che il fallimento sarà ovvio insieme al successo. E questa è solo una delle cose che mantiene High la notte. Si preoccupa, ad esempio, per la fuga di dati prematura e si preoccupa che i giornalisti sbaglino i loro fatti. Si chiede anche se non dovrebbe passare più tempo con i suoi tre figli. Ma mentre guardava un chirurgo iniettare la prima dose del suo vettore nella coscia di un paziente lo scorso giugno, la sua ansia ha lasciato il posto (almeno temporaneamente) al sollievo: non è successo niente di male.

Sano e salvo?

Tutti e tre gli studi sull'emofilia umana in corso, che coinvolgono 21 pazienti mentre il TR è andato in stampa, sono principalmente studi di sicurezza. Ma l'intensa pressione per dimostrare che la terapia genica sta funzionando ha spinto le aziende coinvolte a raccontare la migliore storia possibile. Lo scorso giugno, Chiron ha permesso al Washington Post di intervistare un paziente, che ha detto al giornalista che un'emorragia dal naso è finita prima del solito. Il ricercatore principale dello studio TKT, l'ematologo di Harvard David Roth, ha detto a TR che non solo nessuno dei suoi pazienti ha avuto effetti collaterali significativi, ma che in almeno un caso sembra esserci una diminuzione del sanguinamento spontaneo. Tuttavia, Roth ha sottolineato che era troppo presto per trarre conclusioni.

Avigen ha fatto il tuffo più grande. Un comunicato stampa di dicembre ha annunciato che i primi tre pazienti avevano attività del fattore IX e avevano bisogno di meno dosi iniettabili di fattore rispetto a quelle che avevano prima dello studio. Aledort del Mt. Sinai Medical Center ha visto i dati all'inizio di dicembre. Sebbene cautamente entusiasta, trovò i risultati tutt'altro che conclusivi. Penso che sia troppo presto per dire che questa è la risposta, dice. Un paziente, ad esempio, aveva effettivamente generato un livello terapeutico di fattore IX, ma successivamente quel livello è sceso. Per quanto riguarda i pazienti che necessitano di meno fattori dopo il trattamento, la domanda è: si tratta di un effetto placebo o è reale? dice Aledort. Come diavolo fa qualcuno a saperlo ancora? La giuria starà fuori per un po'. Se hai davvero trascorso un anno, anche sei mesi, con livelli [di fattore] coerenti, direi che funziona, dice Aledort.

E anche se non ci sono stati effetti negativi evidenti nei primi sei mesi di trattamento, ciò non significa che non ce ne saranno mai. Uno dei pericoli maggiori è quello degli anticorpi inibitori, o inibitori. La stessa parola riempie di terrore chi soffre di emofilia. Nel complesso, circa il 20%, ad un certo punto, svilupperà inibitori che impediscono al fattore di funzionare. Dosi massicce di fattore possono spesso superare questi anticorpi, ma le persone con inibitori tendono a soffrire di più e a morire prima di quelle senza. A causa del rischio di emorragia, la chirurgia diventa impossibile, dice Aledort, e il trauma porta non di rado alla morte.

Cura o catastrofe?

Entro metà estate, il processo di High e il processo di Chirone dovrebbero essere completati. (TKT prevede di terminare entro la fine dell'anno.) I risultati sono molto attesi. Come Jim Wilson ha detto ai ricercatori sull'emofilia alla riunione di giugno dell'American Society for Gene Therapy: Il mondo sta guardando cosa state facendo e cosa sta succedendo negli studi clinici.

Una cura per l'emofilia potrebbe galvanizzare la terapia genica. Sarebbe un enorme impulso per il campo, in particolare alla luce degli eventi negativi accaduti di recente, afferma il ricercatore dell'Università del Michigan Jeff Chamberlain, che sta lavorando sulla distrofia muscolare di Duchenne. Il risultato non solo sosterrebbe il morale, afferma Chamberlain, ma potrebbe anche attirare ricercatori brillanti sul campo e aiutare a promuovere la tecnologia attraverso l'intero spettro delle malattie. Gli analisti del settore sono d'accordo. Questo sarebbe uno dei primi passi verso la convalida della terapia genica come protocollo di trattamento, afferma Anthony Shimkin di Wedbush Morgan Securities a Los Angeles. Ma il rovescio della medaglia è che il fallimento dell'emofilia, dati tutti i vantaggi della malattia, potrebbe scuotere ulteriormente la fiducia nella terapia genica. Sarebbe un grosso problema, afferma l'analista biotecnologico Al Rauch della First Union Securities di Chicago, perché non si può davvero pensare a una buona ragione per cui non funzionerebbe. La delusione per l'emofilia, dice Rauch, indicherebbe che le persone hanno pochissima comprensione di come funziona [la terapia genica].

Potrebbe bloccare l'intero campo? Penso che sia una possibilità, dice Shimkin. Ma è pronto a sottolineare che la terapia genica sopravviverà indipendentemente dall'esito degli studi sull'emofilia: non sarà tanto un caso di 'la terapia genica non è qui per restare', quanto 'torniamo al tavolo da disegno'.

Il successo o il fallimento della terapia genica nell'emofilia potrebbe essere conosciuto in pochi mesi, ma alcune domande non riceveranno risposta per anni. Il nuovo gene, alloggiato casualmente nel cromosoma di una cellula, scatenerà il cancro? Si farà strada nelle cellule germinali (lo sperma, in questo caso) e verrà trasmesso ai bambini? Potrebbe essere catastrofico, dal momento che ogni cellula del corpo erediterà il gene estraneo. Normalmente, le cellule reprimono selettivamente l'espressione di molti geni, mantenendoli dormienti, ma il nuovo gene, a causa del modo in cui è progettato, verrebbe attivato ovunque. Tale iperattività potrebbe essere devastante per un feto in via di sviluppo, afferma il ricercatore di terapia genica Jon Gordon del Mt. Sinai Medical Center.

La maggior parte dei ricercatori che lavorano con i vettori virali considera questi rischi minimi. (Il laboratorio di High ha scoperto che il vettore di Avigen entra nei testicoli dei conigli, ma non nel loro sperma.) Tuttavia, la morte scioccante di Jesse Gelsinger ha mostrato come un vettore comunemente considerato sicuro potrebbe riservare una brutta sorpresa. Non siamo ancora molto sofisticati, nel controllare veramente ciò che stiamo facendo quando diamo questi vettori, dice Gordon. La loro distribuzione biologica, il loro destino e il modo in cui si comportano in vivo: abbiamo molte conoscenze che devono ancora essere acquisite lì.

Entro la fine dell'anno, quando l'ultimo di questi studi dovrebbe concludersi, oltre 30 pazienti emofilici si saranno esposti a rischi in gran parte sconosciuti. Sono davvero piuttosto coraggiosi, dice Kathy High. Sicurezza a parte, la terapia genica funzionerà? High è fiduciosa che lo farà, soprattutto alle dosi più elevate previste per la fine del processo. Ma cosa succede se gli inibitori si sviluppano o peggio? Se ci fosse una morte in un emofiliaco, ciò riporterebbe il campo indietro di un decennio, afferma l'ematologo dell'Università della Carolina del Nord Gilbert White.

High, come sempre, rimane all'erta per qualsiasi segno di difficoltà, anche nei biscotti della fortuna che accompagnano le cene cinesi che le piace ordinare. Uno recente sembrava minaccioso: quando le cose vanno bene è il momento di prepararsi al pericolo.

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