Alla ricerca dello spazio per curare l'artrosi

L'artrosi colpisce centinaia di milioni di persone in tutto il mondo. Alan Grodzinsky, '71, ScD '74, vuole porre fine al loro dolore.

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• Marco Roth pagina di archivio

26 ottobre 2021

L'artrosi colpisce centinaia di milioni di persone in tutto il mondo. Alan Grodzinsky '71, PhD '74, vuole porre fine al loro dolore. Webb Chappell

Nel 1976, Alan Grodzinsky '71, ScD '74, si sentiva un po' frustrato.

Aveva trascorso due anni insegnando in un corso base di fisica e circuiti dei semiconduttori presso il Dipartimento di ingegneria elettrica e informatica del MIT, imparando il materiale nel campo in rapida evoluzione mentre procedeva. Questo non gli ha lasciato tempo per la ricerca. Poi si è presentata un'occasione d'oro.

Con l'aiuto del compianto Irving London, fondatore dell'Harvard-MIT Program in Health Sciences and Technology, Grodzinsky ha vinto un anno sabbatico al Boston Children's Hospital sotto la guida del compianto Mel Glimcher, capo della chirurgia ortopedica e ricercatore pionieristico sulla biologia di ossa umane e collagene.

Glimcher voleva avviare un progetto di ricerca sulla cartilagine, la dura matrice di fibre che riveste le articolazioni, e sull'osteoartrosi, la malattia cronica e dolorosa che rompe la cartilagine.

Era perfetto per il 29enne Grodzinsky, che si era guadagnato la ScD studiando le proprietà elettriche del collagene, uno dei costituenti della cartilagine. Entro la fine dell'anno, era sulla strada che ha seguito da allora: cercare di trovare trattamenti efficaci per l'artrosi, la principale causa di dolore cronico e disabilità in tutto il mondo. Colpisce più di 30 milioni di americani e centinaia di milioni nel mondo.

È un enorme onere finanziario e di invalidità. E sebbene non sia fatale, contribuisce sicuramente alla perdita della qualità della vita, afferma Joseph Buckwalter, chirurgo ortopedico ed esperto di osteoartrite con sede in Iowa, che conosce Grodzinsky da decenni. I costi delle sostituzioni articolari totali, principalmente ginocchia e anche, sono una delle nostre maggiori spese sanitarie.

Nessun piano per il dolore

La Food and Drug Administration statunitense non ha approvato alcun farmaco modificante la malattia per l'osteoartrite, farmaci che trattano la condizione sottostante piuttosto che solo i sintomi. La maggior parte dei malati che possono sperare, dice Grodzinsky, sono antidolorifici come Motrin, iniezioni occasionali di steroidi e, infine, un intervento chirurgico di sostituzione dell'articolazione. Ogni anno negli Stati Uniti vengono eseguite più di un milione di protesi di ginocchio e anca e si prevede che il numero aumenterà con l'invecchiamento della popolazione.

Mentre le persone anziane sono più suscettibili all'artrosi, Grodzinsky ha concentrato gran parte della sua ricerca sui giovani, in particolare sulle atlete, che spesso sviluppano la condizione dopo lesioni al ginocchio.

Decine di migliaia di giovani donne subiscono ogni anno lesioni ai legamenti crociati anteriori delle ginocchia. Quando insegno il mio corso al MIT relativo alla biomeccanica, dice Grodzinsky, chiedo informazioni sulle lesioni del LCA e tante mani si alzano oggi come in passato. Di recente ho tenuto un corso presso la Harvard Medical School e dei 20 studenti della classe, quattro donne avevano sofferto di lacrime ACL e una era al suo terzo intervento chirurgico.

I medici possono aggiustare queste lacrime, dice, ma sia gli uomini che le donne che soffrono di lesioni articolari sono ancora ad alto rischio di sviluppare l'artrosi negli anni successivi. E mentre le protesi di ginocchio possono contrastare gli effetti dell'artrosi, i medici sono riluttanti a eseguire tale intervento chirurgico sui giovani perché probabilmente dovrà essere ripetuto dopo che la prima articolazione artificiale si è usurata.

Un impianto di ginocchio può durare anni, dice Buckwalter, ma avrei degli incubi a farlo in qualcuno sotto i 40 anni, perché le probabilità sono quasi schiaccianti che ne abbiano bisogno di un altro.

Nanoparticelle Rx

I ricercatori hanno identificato i farmaci esistenti che potrebbero alleviare l'insorgenza dell'artrosi, ma sono ostacolati dal fatto che la cartilagine non ha un apporto sanguigno naturale, dice Grodzinsky. Quando i medici iniettano uno steroide nell'articolazione del ginocchio per ridurre l'infiammazione, il corpo elimina la maggior parte del farmaco prima che possa entrare nella cartilagine.

Per affrontare questo problema, il suo laboratorio ha aperto la strada alla ricerca su nanoparticelle, ginocchia di cadavere umano e persino missioni sulla Stazione Spaziale Internazionale.

Sei giorni dopo che un ginocchio artritico è stato trattato con nanoparticelle contenenti fattore di crescita simile all'insulina 1 (blu), le particelle sono penetrate attraverso la cartilagine dell'articolazione del ginocchio.

BRETT GEIGER E JEFF WYCKOFF

A partire da quel periodo sabbatico più di quattro decenni fa, Grodzinsky apprese un fatto fondamentale sulla cartilagine. Mentre le fibre tissutali stesse forniscono parte del supporto per le nostre articolazioni, gran parte della sua forza deriva dalle sue proprietà elettrostatiche. Si scopre che circa la metà della rigidità meccanica di compressione della nostra cartilagine è dovuta alle interazioni elettrostatiche repulsive tra catene di zucchero caricate negativamente, dice.

Questa matrice di tessuto con carica negativa offre anche un modo per somministrare farmaci direttamente nel tessuto: caricandoli in nanoparticelle con carica positiva. Il team di Grodzinsky è stato in grado di dimostrare nella cartilagine del ginocchio di un cadavere umano che tali particelle possono contrastare l'infiammazione precoce e i danni causati dalle lesioni.

Il lavoro iniziale sulle nanoparticelle è stato avviato diversi anni fa dall'ex dottoranda di Grodzinsky, Ambika Bajpayee, MNG '07, PhD '15, ora professore alla Northeastern University. Bajpayee ha poi collaborato con Paula Hammond, capo del dipartimento di ingegneria chimica del MIT, che aveva aperto la strada all'uso delle nanoparticelle per somministrare farmaci ai tumori cancerosi.

Nel laboratorio di Grodzinsky, le nanoparticelle contenenti il ​​farmaco vengono iniettate nelle articolazioni degli animali, proprio come farebbero nei pazienti umani, dice, e una volta dentro, se vengono usate alla giusta concentrazione, possono rimanere all'interno per molte settimane, annidato nella matrice fibrosa.

Il gruppo si è concentrato sulla fornitura di due farmaci che sono già approvati per uso umano.

Uno è il desametasone antinfiammatorio, che è stato anche usato con successo per trattare i problemi respiratori in alcuni pazienti ospedalizzati di covid-19. L'altro è il fattore di crescita simile all'insulina 1 (IGF-1), un ormone che promuove la crescita del tessuto osseo e cartilagineo ed è stato utilizzato nei bambini nati più piccoli del normale.

Il desametasone riduce la rottura della cartilagine dopo un infortunio, dice Grodzinsky, mentre l'IGF-1 può promuovere la riparazione dei tessuti.

Gli studi sugli animali che utilizzano l'IGF-1 sono stati condotti in collaborazione con Hammond e il laboratorio di Grodzinsky ha esteso questo trattamento sperimentale anche ai tessuti umani, basandosi su campioni di persone morte. Finora, il laboratorio è stato in grado di ottenere pezzi di osso del ginocchio, cartilagine e capsula dell'articolazione sinoviale da 45 donatori, afferma Garima Dwivedi, ricercatrice post-dottorato in laboratorio.

Dwivedi e i suoi colleghi mettono i campioni in pozzetti incorporati in piastre di plastica e li mantengono metabolicamente attivi. Quindi applicano un impatto meccanico che imita ciò che accade in un infortunio al ginocchio. Questo rilascia molecole infiammatorie note come citochine e inizia un processo simile a quello che accade nell'osteoartrosi.

Spazio

In questo lavoro, i ricercatori hanno inserito le nanoparticelle nel mezzo di coltura che bagna i campioni di tessuto, una tecnica che potrebbero anche utilizzare in futuri esperimenti sulla stazione spaziale, che è diventata una calamita per i ricercatori che studiano le malattie dell'invecchiamento.

Gli scienziati sanno da anni che i tessuti umani invecchiano più rapidamente nell'orbita terrestre bassa che sulla Terra, sebbene le ragioni siano alquanto misteriose. Un'analisi ha stimato che i muscoli e le ossa degli astronauti si atrofizzano 10 volte più velocemente in condizioni di microgravità.

Capire come riparare i danni alle articolazioni può essere cruciale per le future missioni spaziali a lungo termine.

Con i finanziamenti del NIH e della NASA, il laboratorio di Grodzinsky ha inviato campioni di tappi ossei della cartilagine del ginocchio e tessuti sinoviali all'ISS nel 2019 e nel 2020. Speravano di determinare se una malattia simile all'osteoartrite potesse essere iniziata in un piatto per simulare ciò che accade negli esseri umani dopo un infortunio al ginocchio, utilizzando l'ambiente di microgravità per esplorare ed eliminare i processi meccanici sul lavoro e provare a trattarlo con desametasone e IGF-1.

I risultati preliminari sono stati incoraggianti, dice. Durante il viaggio più recente sull'ISS, il laboratorio ha scoperto che entrambi i farmaci hanno ridotto il danno in molti dei campioni di cartilagine.

Poiché la maggior parte dei ricercatori in questi giorni sottolinea che probabilmente non ci sarà un solo proiettile magico, riteniamo che la capacità di testare combinazioni di farmaci in vitro sia un importante passo avanti, afferma Grodzinsky.

Il lavoro in microgravità potrebbe anche pagare dividendi per future missioni spaziali, afferma Dwivedi. Gli astronauti, che si esercitano intensamente nello spazio per contrastare l'atrofia che i muscoli e le ossa tendono a soffrire in condizioni di assenza di peso, hanno una probabilità tre volte maggiore di subire lesioni da impatto rispetto alle persone sulla Terra, dice, quindi capire come riparare i danni alle articolazioni può essere cruciale per future missioni spaziali a lungo termine.

Tutoraggio compassionevole

Grodzinsky sembrava sempre destinato a trovare una casa al MIT.

Cresciuto a Long Island, dove ha frequentato le scuole pubbliche nel fiorente sobborgo del dopoguerra di East Meadow, a volte ha fatto visita a suo fratello maggiore, Stephen Grodzinsky '65, SM '67, a Burton House. Ricorda di aver pensato: Mi sembra fantastico.

Ha continuato a ottenere la sua ScD sotto il compianto James Melcher, direttore del Laboratorio della scuola per i sistemi elettromagnetici ed elettronici. Ma presto una recessione colpì e le uniche posizioni che gli furono offerte furono un post-dottorato nel gelido Saskatchewan e una cattedra di assistente in musica e ingegneria in Brasile. I suoi mentori, tra cui Ioannis Yannas, noto soprattutto per aver inventato la pelle artificiale, lo incoraggiarono a restare, offrendogli un posto di insegnante in ingegneria elettrica. Da allora è all'Istituto.

Nel 1995, il MIT ha istituito il Center for Biomedical Engineering per far avanzare la ricerca in quello che allora era un nuovo campo. Tre anni dopo, Grodzinsky è stato nominato al suo attuale incarico di direttore. A quel tempo, la sua affiliazione alla facoltà è cambiata nel neonato Dipartimento di Ingegneria Biologica, con incarichi congiunti in EECS e ingegneria meccanica.

Grodzinsky crede che qualsiasi successo di ricerca che ha ottenuto sia stato il risultato diretto degli straordinari dottorandi e post-dottorati che siamo stati in grado di ottenere al MIT. A loro volta hanno prosperato sotto la sua guida compassionevole.

È stato un piacere lavorare con lui, principalmente perché ti dà molta indipendenza per sviluppare le tue idee, dice il postdottorato Dwivedi. E non importa chi sei e in quale fase della carriera ti trovi, lui ti ascolta con la massima attenzione e rispetto.

Grodzinsky e sua moglie Gail, ora neuropsicologa pediatrica al Boston Children's Hospital, si sono incontrati suonando musica da camera.

WEBB CHAPPELL

Apprezza anche il suo supporto personale. Quando i suoi genitori in India hanno contratto il covid ad aprile, mi ha dato del tempo completamente libero per aiutarli a prendermi cura di loro, dice.

Lo stesso Grodzinsky è riuscito a evitare l'artrosi, anche se, all'età di 74 anni, è in una prima categoria di rischio per la malattia.

Forse, riflette, è perché la sua vocazione di musicista lo ha tenuto agile. Dopo anni di lezioni di pianoforte presso la Third Street Music School Settlement di New York, è diventato il primo violista della MIT Symphony Orchestra come studente universitario. Ha anche suonato in quartetti d'archi freelance dopo aver terminato il suo ScD e ha incontrato sua moglie, Gail, che suonava musica da camera.

Dopo aver ufficialmente messo piede nel campus come studente all'età di 18 anni, dice con un sorriso, in qualche modo, non sono mai stato in grado di trovare un modo per andarmene.

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