Il genoma umano, un decennio dopo

Il 13 giugno 2010, il New York Times pubblicò un articolo in prima pagina sulla propaganda della genomica. Intitolato A Decade Later, Gene Map Yields Few New Cures, l'articolo affermava che il Progetto Genoma Umano, i cui risultati furono annunciati in una conferenza stampa della Casa Bianca nel giugno 2000 e pubblicati in dettaglio nel febbraio 2001, doveva ancora consegnare il suo promettono di trovare le cause alla radice di molte malattie comuni. Il genoma, sosteneva la storia, era più complesso di quanto molti scienziati avessero immaginato, rendendo difficile isolare le funzioni dei tre miliardi di unità di DNA, o coppie di basi, la cui sequenza era stata determinata dal progetto. Altri giornalisti e blogger hanno presto pesato cupamente sulla scarsità di risultati del progetto, che aveva impiegato 13 anni e 3 miliardi di dollari per essere completato.

La copertura ha indignato Eric Lander, che è stato uno dei leader del Progetto Genoma Umano e ora dirige il Broad Institute, un importante centro di ricerca biomedica che è una collaborazione tra l'Università di Harvard e il MIT. Mi piacerebbe vedere una citazione dove l'ho mai pubblicizzata, dice Lander. Sono a verbale dicendo che ci vorrà molto tempo, e che il prossimo passo è trovare le basi della malattia, e poi devi creare farmaci. Ho detto che questo aiuterà i figli dei nostri figli. Passare dalla teoria dei germi della malattia agli antibiotici che hanno salvato la vita delle persone ha richiesto 60 anni. Potremmo batterlo. Ma chiunque pensasse nel 2000 che avremmo visto cure nel 2010 fumava qualcosa.

Questa storia faceva parte del nostro numero di gennaio 2011

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Lander cita un lungo elenco di progressi tecnologici e intuizioni scientifiche che sono seguite al progetto. Il prezzo del sequenziamento del DNA è sceso da centinaia di milioni di dollari a persona a poche migliaia. Il numero di aberrazioni di un singolo gene note per causare malattie, malattie che sono invariabilmente rare e seguono un semplice modello di ereditarietà mendeliana, è passato da circa 100 a quasi 3.000. L'elenco crescente di malattie comuni che sono state ricondotte a più varianti genetiche include di tutto, dai tipi di cecità alle malattie autoimmuni e ai disturbi metabolici come il diabete. Gli studi hanno collegato più di 200 geni al cancro, quasi tre volte il numero di cui si conosceva prima.

Lander ammette che molte caratteristiche del genoma umano sono state messe a fuoco solo di recente, caratteristiche che suggeriscono che si tratta di un bersaglio mobile più di quanto si pensasse in precedenza. I geni, tradizionalmente descritti come regioni del DNA che codificano per le proteine, sono stati a lungo l'obiettivo principale dei ricercatori, ovviamente. Studi recenti, tuttavia, hanno enfatizzato lo straordinario potere delle regioni del DNA che non contengono il codice per una proteina stessa ma, piuttosto, controllano gli interruttori on/off che dirigono l'espressione genica, o la misura in cui quella proteina viene effettivamente prodotta. Un intero mondo di microRNA è passato al centro della scena grazie alla loro capacità di mettere a tacere i geni.

Il nascente campo dell'epigenetica sta mostrando come due organismi con sequenze genetiche identiche possono avere caratteristiche diverse a causa di fattori ereditari non DNA come i gruppi metilici, che sono entità chimiche reattive comuni che alterano il comportamento dei geni. Molte malattie sono state ora collegate a copie extra o mancanti di geni, un fenomeno chiamato variazione del numero di copie. I ricercatori stanno anche prestando maggiore attenzione ai trasposoni e ad altri elementi genetici mobili che possono causare mutazioni, attaccarsi all'interno dei geni o eliminarli del tutto.

Nessuno di questi fattori è stato scoperto di recente, sottolinea Lander. Ma negli ultimi 10 anni, i lungometraggi un tempo considerati piccoli attori hanno assunto lo status di attori principali, ora spesso attirando l'attenzione tanto quanto i geni stessi. Quindi, in effetti, il genoma contiene verità molto più scomode di quanto si supponesse un decennio fa. L'idea stessa di ciò che ereditiamo e di ciò che trasmettiamo è cambiata.

Eppure è il colmo della stupidità, sostiene Lander, suggerire che questa complessità renda più difficile lo sviluppo di diagnosi, trattamenti e cure. Fa l'esempio di studi recenti che hanno collegato quasi 100 geni al metabolismo dei lipidi. Uno di questi, che di per sé ha un effetto minimo, è il bersaglio delle statine che molte persone assumono per abbassare il colesterolo. Che dozzine di geni siano coinvolti in un problema, quindi, non significa che occorrano dozzine di farmaci per attaccarlo; piuttosto, dice, rivela che ci sono dozzine di modi per intervenire. Tutta la scienza biologica funziona raccogliendo la complessità e riconoscendola come parte di un repertorio limitato di eventi, dice. La cosa eccitante del genoma è che ci ha fornito il quadro generale e ci ha permesso di vedere la semplicità.

La sfida principale oggi è catalogare e mettere ordine in quello che spesso sembra un caos, un compito che difficilmente sorprende coloro che hanno lavorato sul genoma per anni. Come afferma Marc Vidal, genetista presso il Dana-Farber Cancer Institute di Boston, dalla metà degli anni '90, c'era una forte sensazione che il solo sequenziamento del genoma non sarebbe stato sufficiente.

SCORCIATOIE
La maggiore comprensione del genoma umano è stata guidata in gran parte dai rapidi progressi della tecnologia. E il singolo progresso più profondo è stato nel costo e nella velocità del sequenziamento. Il costo è diminuito di un fattore 10 ogni anno negli ultimi cinque-sei anni, quindi è una diminuzione esponenziale davvero sorprendente rispetto all'industria dei computer, afferma il genetista dell'Università di Harvard George Church, che ha contribuito a sviluppare molte tecnologie di sequenziamento chiave.

Anche con i progressi della tecnologia, tuttavia, il sequenziamento di un genoma umano completo costa ancora circa $ 20.000, molto meno di $ 3 miliardi, ma comunque un prezzo elevato. E la principale strategia del settore per collegare il corredo genetico ai tratti osservabili, dal genotipo al fenotipo, è confrontare un gran numero di individui nella speranza di identificare le differenze che potrebbero spiegare, ad esempio, perché un gruppo sviluppa la schizofrenia e un altro no.

Negli ultimi dieci anni, gli studi di associazione sull'intero genoma, che selezionano molti individui al fine di identificare le variazioni genetiche condivise da persone con una particolare malattia, sono diventati la tecnica standard per confrontare il DNA di ampi gruppi di persone senza la necessità di sequenze complete. Questi studi hanno ricevuto un attento esame: sono stati al centro di New York Times articolo Landers assalito e di molte critiche nella letteratura scientifica.

Il primo round di questi studi ha tentato di scoprire i geni della malattia concentrandosi su mutazioni che comportano variazioni in una singola coppia di basi del DNA, mutazioni relativamente comuni, che colpiscono più del 5% della popolazione. L'idea è che queste varianti comuni, chiamate polimorfismi a singolo nucleotide (SNP), tendono a verificarsi in determinati modelli all'interno del genoma e vengono trasmesse insieme. Pertanto, fungono da marcatori per il DNA circostante: le persone che condividono set di SNP, noti come blocchi di aplotipi, dovrebbero condividere le stesse versioni di geni specifici. Uno studio chiamato il progetto HapMap, che ha esaminato più di 200 persone di quattro diverse popolazioni, ha stabilito un catalogo della variazione umana che i ricercatori speravano avrebbe consentito agli studi di associazione sull'intero genoma di trovare di tutto, dai fattori genetici che fanno ammalare le persone ai tratti evolutivi nelle popolazioni . Le associazioni tra aplotipi e tratti specifici non hanno individuato cause genetiche, ma hanno messo in luce piccole regioni sui cromosomi, regioni che si pensava contenessero le risposte.

Ma si è scoperto, come ha sostenuto il genetista della Duke University David Goldstein in una critica pubblicata il 23 aprile 2009, nel numero del New England Journal of Medicine , quella variazione comune è molto meno potente del previsto. Uno studio sull'altezza, ha osservato Goldstein, aveva trovato 20 varianti che insieme spiegavano solo il 3% circa della variazione riscontrata negli esseri umani. Questi tipi di risultati hanno portato alcuni ricercatori a grattarsi la testa sull'ereditarietà mancante e sulla materia oscura del genoma. Un problema chiave nell'utilizzo di studi di associazione sull'intero genoma per cercare le radici genetiche della malattia, ha sostenuto Goldstein, è che molte malattie comuni potrebbero essere attribuibili a un numero di varianti rare piuttosto che a poche comuni. Ha anche argomentato che questi studi avranno poca rilevanza nei casi in cui un gran numero di geni ciascuno dia un piccolo contributo a una malattia, perché indicando tutto, la genetica non indicherà nulla.

Un saggio in Cellula un anno dopo da Mary-Claire King e Jon McClellan dell'Università di Washington a Seattle hanno sparato un'altra salva contro gli studi di associazione sull'intero genoma. Erano d'accordo con Goldstein sul ruolo delle varianti rare nella malattia e sostenevano inoltre che la stessa mutazione potrebbe causare malattie diverse in persone diverse, mentre mutazioni diverse potrebbero causare la stessa malattia. Inoltre, hanno scritto, se una mutazione è così rara da trovarsi solo in pochi individui e nelle loro famiglie immediate, l'analisi di migliaia di persone non imparentate mancherà alle radici genetiche della malattia. Hanno concluso che il numero di percorsi genetici verso la malattia è di gran lunga maggiore di quanto precedentemente apprezzato.

Tali critiche non colgono il punto, secondo il genetista David Altshuler del Massachusetts General Hospital di Boston, che afferma che gli attacchi agli studi di associazione sull'intero genoma ignorano abbondanti prove che questi studi hanno scoperto importanti collegamenti con la malattia. Alcuni studi che hanno cercato di legare varianti comuni a tratti comuni hanno trovato associazioni molto deboli, ammette, ma indica diversi che hanno rivelato fattori genetici relativamente grandi nel diabete, malattie cardiache negli asiatici del sud, insufficienza renale negli afro-americani e anemia falciforme anemia negli europei, tra le altre malattie.

Altshuler riconosce che gli studi di associazione sull'intero genoma hanno le loro carenze, ma afferma che, dato il costo del sequenziamento, questa scorciatoia è stata un grande vantaggio per la scienza. Tra 10, 20 anni, metterai una goccia di sangue in una macchina e otterrai una sequenza perfetta, e questo è tutto ciò che fai? Sì, dice. Nel 2010, è tutto quello che dovresti fare? No, a meno che tu non sia rigido. Costa molto di più per la sequenza.

Anche la sequenza completa del DNA assemblata dal Progetto Genoma Umano aveva un limite critico: ogni individuo ospita molte più variazioni di quelle rilevate. Abbiamo un genoma diploide, con un cromosoma ereditato da ciascuno dei nostri genitori. Quindi, abbiamo due copie ciascuna di 23 cromosomi diversi, ma il Progetto Genoma Umano ha semplicemente sequenziato 23 cromosomi, un insieme composito assemblato da diversi individui. Nel 2007, Craig Venter, che ha guidato uno sforzo di sequenziamento privato che era uno dei principali concorrenti dello Human Genome Project, ha lavorato con Stephen Scherer, un genetista medico presso l'Hospital for Sick Children di Toronto, per sequenziare il suo genoma diploide completo e ha trovato più di quattro milioni di differenze tra i cromosomi che ha ereditato da sua madre e da suo padre. L'estrapolazione da questa scoperta ha suggerito che la quantità di variazione tra gli esseri umani non era dello 0,1 percento, come aveva stimato il Progetto Genoma Umano, ma più simile allo 0,5 percento. Per tutti gli studi, dovresti guardare il genoma in un contesto diploide, dice Scherer. È lì che dobbiamo andare.

LA CELLULA
Nell'ultimo decennio, i ricercatori hanno tracciato molte caratteristiche sfumate del genoma e ora stanno mettendo a punto metodi di sequenziamento e altre tecnologie che amplieranno la loro comprensione del panorama genomico. Ma nel complesso, il sogno di applicare tale conoscenza a beneficio della salute umana rimane solo questo. Trovare informazioni mediche utilizzabili in mezzo all'enorme quantità di dati genomici è una sfida immensa.

Una varietà di schemi diversi ora tentano di dare un senso a queste montagne di dati, con l'obiettivo di catalogare tutte le proteine ​​(il proteoma), le molecole di RNA (il trascrittoma), i metaboliti (il metaboloma) e le interazioni (l'interattoma). Ma alcuni ricercatori sostengono che sia fondamentale inserire questa vasta raccolta di dati in un contesto biologico. Sydney Brenner, uno scienziato del Salk Institute for Biological Studies di La Jolla, in California, e dell'Università di Cambridge in Inghilterra, ha una visione particolarmente dura. Questa scienza 'omica' ci ha corrotto, dice Brenner, che ha vinto un premio Nobel nel 2002 per aver guidato un progetto che quattro anni prima aveva completato la prima intera sequenza di un organismo multicellulare, il verme Caenorhabditis elegans . Ha creato l'idea che se raccogli molti dati, tutto funzionerà.

Brenner sostiene che il principio organizzativo per pensare al genoma può essere trovato nella cellula, l'unità di base della vita. In un saggio pubblicato nel numero del 12 gennaio 2010 di Transazioni filosofiche della Royal Society B , Brenner ha delineato un progetto chiamato CellMap, che catalogherebbe ogni tipo di cellula del corpo e descriverebbe in dettaglio come si comportano le diverse regioni genetiche (non i geni) in ciascun ambiente cellulare. Lo ha confrontato con una mappa della città che identifica ogni casa, le persone che la abitano e le interazioni all'interno e tra le case. Penso che dovremmo occuparci di genetica, non di genomica, dice Brenner. Quando ti occupi di genetica, ti concentri sulla funzione. Quando fai genomica, queste sono solo lettere e numeri. Nessuno si preoccupa dei collegamenti.

Un approccio incentrato sulle cellule è solo una possibile strada per comprendere i dati genomici. Ma la convinzione che le sequenze di DNA e altre informazioni genetiche non saranno utili dal punto di vista medico finché non saranno meglio collegate alla biologia è comune tra gli scienziati. Invece di iniziare con il DNA e sperare di determinare come porta a malattie complesse, dicono, l'attenzione deve essere sui pazienti e su cosa, biologicamente parlando, è andato storto; quindi i ricercatori possono provare a capire la genetica sottostante. Cominciamo con il paziente e lavoriamo a ritroso, dice Altshuler. Qualcosa che ha profondamente diminuito l'impatto biomedico del lavoro [genomico] è la fede indiscussa che tutto può essere appreso negli approcci riduzionisti e nei sistemi modello. Abbiamo bisogno di loro, ma abbiamo bisogno di investimenti sostanziali nello studio dell'essere umano.

La Chiesa di Harvard concorda sul fatto che non è stato fatto abbastanza per collegare i dati genomici a tratti osservabili. Nel 2004, ha lanciato un Progetto Genoma Personale che alla fine mira a sequenziare il DNA di 100.000 persone che condividono volontariamente le loro cartelle cliniche e fatti sui loro stili di vita. Senza queste informazioni, capire come la sequenza del DNA di un individuo causi o sia collegata alle malattie è problematico, dice Church: è una barriera all'interpretazione. Finisce per semplificare eccessivamente quello che deve essere uno dei problemi biologici più complicati: come funzionano gli esseri umani.

Per quanto scoraggiante sia stata la sfida di scoprire le basi genetiche delle malattie, Altshuler afferma che negli ultimi dieci anni sono stati fatti grandi passi avanti. L'era della mappatura dei geni per le malattie finirà molto presto, prevede. Non sono sicuro se saranno cinque o dieci anni, e non voglio dire che spiegheremo tutta l'ereditarietà. Ma una volta che avremo sequenziato centomila persone o un milione, sapremo cosa c'è da sapere.

Un decennio dopo il completamento del Progetto Genoma Umano, gli scienziati stanno ancora trovando sorprese fondamentali nel modo in cui ereditiamo le malattie (vedi La materia oscura del genoma ) . Tuttavia, nonostante le incognite, i ricercatori stanno iniziando a utilizzare i dati del genoma per svelare uno dei più grandi misteri della medicina: come e perché una cellula diventa cancerosa (vedere Il genoma del cancro ) . Il divario tra la promessa del Progetto Genoma Umano e la realizzazione di tale promessa nella clinica si ridurrà sicuramente man mano che i ricercatori discerneranno i dettagli complessi e sottili del panorama genomico e le condizioni che lo modellano. Che questo richieda tempo non dovrebbe essere una sorpresa. Come dice Lander, quando la gente dice che il genoma è molto più complicato di quanto pensassimo, devi fare un passo indietro e dire: 'Quanto pensavi che sarebbe stato semplice?'

Jon Cohen è un autore e giornalista scientifico con sede a San Diego. Il suo ultimo libro è Quasi scimpanzé: alla ricerca di ciò che ci rende umani, nelle foreste pluviali, nei laboratori, nei santuari e negli zoo.

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