Come la Silicon Valley ha escogitato un piano per trasformare il sangue in uova umane

Nicola Ortega

Alcuni anni fa, un giovane della scena tecnologica californiana ha iniziato a fare la sua comparsa nei principali laboratori di biologia dello sviluppo del mondo. Questi laboratori stavano decifrando i segreti degli embrioni e avevano un interesse particolare per come si formano le uova. Alcuni pensavano che se avessero scoperto quella ricetta, sarebbero stati in grado di copiarla e trasmutare qualsiasi cellula in un uovo.

Il loro visitatore, Matt Krisiloff, ha detto che voleva aiutare. Krisiloff non conosceva alcuna biologia e aveva solo 26 anni. Ma dopo aver condotto un programma di ricerca presso Y Combinator, il famoso incubatore di startup di San Francisco che è stato uno dei primi finanziatori di società come Airbnb e Dropbox, ha detto che stava bene connesso, con accesso a ricchi investitori tecnologici.

Krisiloff aveva anche un interesse specifico per la tecnologia delle uova artificiali. È gay e sapeva che in teoria una cellula di un uomo poteva essere trasformata in un uovo. Se ciò fosse mai possibile, due uomini potrebbero avere un figlio geneticamente imparentato con entrambi. Mi interessava l'idea di 'Quando le coppie dello stesso sesso possono avere figli insieme?', dice Krisiloff. Ho pensato che questa fosse la tecnologia promettente per farlo.

Oggi è partita l'azienda Krisiloff, chiamata Design , è la più grande impresa commerciale che persegue quella che viene chiamata gametogenesi in vitro, che si riferisce alla trasformazione di cellule adulte in gameti: spermatozoi o cellule uovo. Impiega circa 16 scienziati e ha raccolto 20 milioni di dollari da noti personaggi della tecnologia tra cui Sam Altman, CEO di OpenAI ed ex presidente di Y Combinator; Jaan Tallinn, uno dei fondatori di Skype; e Blake Borgeson, cofondatore di Recursion Pharmaceuticals.

L'azienda sta inizialmente cercando di produrre ovuli sostitutivi per le donne. È scientificamente più facile che produrre uova da cellule maschili e ha un mercato ovvio. Le persone hanno figli più avanti nella vita, ma la scorta di uova sane di una donna va in picchiata nei suoi 30 anni. È uno dei motivi principali per cui i pazienti visitano le cliniche di fecondazione in vitro.

Il concepimento inizia con le cellule del sangue di donatrici e cerca di trasformarle nel primo uovo umano proof-of-concept prodotto in laboratorio. L'azienda non l'ha ancora fatto, né nessun altro. Ci sono ancora enigmi scientifici da superare, ma Krisiloff ha inviato un'e-mail ai sostenitori all'inizio di quest'anno dicendo che la sua startup potrebbe essere la prima al mondo a raggiungere questo obiettivo in un futuro non troppo lontano. Dice che le uova artificiali potrebbero diventare una delle tecnologie più importanti mai create.

NICOLA ORTEGA

Non è un'esagerazione. Se gli scienziati potessero generare scorte di uova, violerebbe le regole di riproduzione così come le conosciamo. Le donne senza ovaie, ad esempio a causa di un cancro o di un intervento chirurgico, potrebbero essere in grado di avere figli biologicamente correlati. Inoltre, le uova prodotte in laboratorio annullerebbero i limiti di età alla fertilità femminile, consentendo alle donne di avere figli imparentati a 50, 60 anni o anche oltre.

La prospettiva di cellule uovo da un prelievo di sangue è profonda ed eticamente irta. Il processo di concepimento per la produzione di uova dalle cellule staminali ha richiesto tessuto fetale umano. E se la riproduzione è dissociata da quelli che sono stati i fatti accettati della vita, potrebbero derivarne scenari sconosciuti. Apre la porta non solo alla riproduzione dello stesso sesso, ma forse anche a un individuo - o quattro - per generare una prole.

Più realisticamente, poiché la tecnologia potrebbe trasformare le uova in una risorsa fabbricata, potrebbe potenziare il percorso verso i bambini designer. Se i medici possono produrre mille ovuli per un paziente, saranno anche in grado di fertilizzarli tutti e testarli per trovare gli embrioni migliori, segnando i loro geni per la salute o l'intelligenza futura. Un tale processo di laboratorio consentirebbe anche un editing genetico illimitato con strumenti di ingegneria del DNA come CRISPR. Come ha affermato Conception in un discorso inviato all'inizio di quest'anno, la società prevede che gli ovuli artificiali potrebbero consentire la selezione e l'editing genomico su larga scala negli embrioni.

Dice Krisiloff: Se potessi scegliere in modo significativo contro il rischio di Parkinson, il rischio di Alzheimer, penso che questo diventi molto desiderabile. I potenziali guadagni commerciali e sanitari potrebbero essere enormi.

Per ragioni scientifiche, ci si aspetta che trasformare la cellula di un uomo in un uovo sano sia più difficile e Conception non l'ha ancora provato. Ma fa anche parte del piano aziendale dell'azienda. Forse, quando Krisiloff sarà pronto per creare una famiglia, due uomini saranno in grado di contribuire in egual modo al trucco genetico di un embrione IVF. Una madre surrogata potrebbe quindi portare a termine il bambino. Penso che sarà possibile, ha detto Krisiloff al MIT Technology Review. È questione di quando, non se.

Una coda di topo

Ecco come potrebbe funzionare la tecnologia di produzione delle uova. Il primo passo è prendere una cellula da un adulto, diciamo un globulo bianco, e convertirla in una potente cellula staminale. Questo processo si basa su una scoperta vincitrice del Premio Nobel, chiamata riprogrammazione, che consente agli scienziati di indurre qualsiasi cellula a diventare pluripotente, in grado di formare qualsiasi altro tipo di tessuto. Il passo successivo: persuadere quelle cellule staminali indotte a diventare ovuli il cui corredo genetico corrisponderebbe a quello del paziente.

È l'ultima parte che è la sfida scientifica. Alcuni tipi di cellule sono molto facili da realizzare in laboratorio: lascia le cellule staminali pluripotenti in un piatto per alcuni giorni e alcune inizieranno spontaneamente a battere come il muscolo cardiaco. Altri diventeranno cellule di grasso. Ma un uovo potrebbe essere la cellula più difficile da produrre. È enorme, una delle cellule più grandi del corpo. E anche la sua biologia è unica. Una donna nasce con il suo completo uovo e non ne fa mai più.

Nel 2016, una coppia di scienziati in Giappone, Katsuhiko Hayashi e il suo mentore Mitinori Saitou, sono stati i primi a convertire le cellule della pelle dei topi in uova fertili, completamente al di fuori del corpo. Essi segnalato come, partendo dalle cellule di un ritaglio della coda, le hanno indotte in cellule staminali, che hanno poi diretto a metà lungo il percorso per diventare uova. Quindi, per completare il compito, hanno incubato queste proto-uova insieme al tessuto raccolto dalle ovaie dei feti di topo. In effetti, hanno dovuto costruire mini ovaie.

Non è una questione di 'Oh, posso fare un uovo in una capsula di Petri?' È una cellula che dipende dal suo posto nel corpo, afferma David Albertini, embriologo presso la Bedford Research Foundation. Quindi si tratta di creare una struttura artificiale che possa ricapitolare il processo.

Visitatore inaspettato

È stato un anno dopo la scoperta del topo in Giappone che Krisiloff ha iniziato a visitare i laboratori di biologia per scoprire se il processo poteva essere ripetuto negli esseri umani. Si è presentato a Edimburgo nel Regno Unito, ha telefonato con i professori in Israele e ha anche compiuto il pellegrinaggio al centro di Hayashi presso la Kyushu University, a Fukuoka.

È lì che ha incontrato Pablo Hurtado González, un biologo in visita a quel laboratorio con una borsa di studio, che si sarebbe unito a Krisiloff come fondatore di Conception. Un terzo cofondatore, Bianka Seres, un embriologo che ha lavorato in una clinica di fecondazione in vitro, si è poi unito al team.

Krisiloff, laureato all'Università di Chicago, era stato fino ad allora il direttore di Y Combinator Research, dove ha lanciato un progetto di studio per dare alle persone nell'area di San Francisco un reddito mensile di base. Y Combinator è l'accademia di startup più famosa al mondo. L'idea della sua progetto di ricerca era regalare denaro senza vincoli come strategia per prepararsi a un futuro in cui i posti di lavoro sono presi dall'automazione.

Una startup chiamata Conception sta cercando di rimuovere i limiti di età alla maternità convertendo le cellule del sangue in uova umane. I suoi fondatori (da sinistra) sono Bianka Seres, Matt Krisiloff e Pablo Hurtado González.

CHRISTOPHER WILLIAMS

Krisiloff dice di essersi dimesso da quel ruolo dopo aver iniziato a frequentare Altman, che all'epoca era il presidente di Y Combinator. Sebbene la relazione non sia durata, il cambio di lavoro lo ha liberato per lavorare a tempo pieno nella nascente avventura delle uova, con un investimento iniziale da parte di Altman. La società si chiamava originariamente Ovid Research e questo mese ha cambiato nome in Conception.

Alcuni ricercatori hanno percepito che i giovani imprenditori erano al di sopra delle loro teste. La scienza della gametogenesi in vitro è dominata da un piccolo gruppo di gruppi di ricerca universitari che lavorano sul problema da anni. Quando ho parlato con loro, non avevano idea, assolutamente nessuna idea di come avviare un progetto, dice Albertini. Mi chiedevano che tipo di attrezzatura comprare. Era 'Come faresti a sapere se hai fatto un uovo? Come sarebbe?'

Un'altra scienziata che Krisiloff ha conosciuto è stata Jeanne Loring, biologa di cellule staminali presso lo Scripps Research Institute. Lavorando con lo zoo di San Diego, Loring aveva precedentemente congelato le celle di uno degli animali ultimi rinoceronti bianchi del nord , una specie in via di estinzione. Era interessata alla tecnologia per la produzione di uova se mai avesse resuscitato l'animale. Sono giovani e ottimisti e hanno soldi in tasca, quindi non dipendono dalle persone convincenti, dice Loring. A volte è davvero una buona idea essere ingenui.

Quello che Krisiloff sapeva per certo era che la tecnologia riproduttiva poteva avere lo stesso tipo di attrattiva per gli investitori tecnologici come l'IA o i razzi spaziali. Come dice l'endocrinologo riproduttivo della Stanford University Barry Behr, oggigiorno se scrivi 'fertilità' su un pezzo di cartone e lo porti a Sand Hill Road, puoi ottenere finanziamenti.

Il problema con i gameti artificiali è che non ci sarà un prodotto medico per molti anni e ci sono responsabilità complesse, come chi è la colpa se un eventuale bambino non è normale. Krisiloff non li vedeva come ostacoli all'organizzazione di un'azienda. In effetti, crede che più startup dovrebbero cercare di risolvere problemi scientifici difficili e che le scoperte possano avvenire più velocemente in un contesto commerciale. La mia argomentazione è che potrebbero esserci molti più finanziamenti se le persone trasformassero le organizzazioni di ricerca in entità a scopo di lucro, dice. Sono un grande sostenitore della ricerca di base in un contesto aziendale.

Tessuto fetale

L'azienda di Krisiloff non ha mai diffuso un comunicato stampa o cercato l'attenzione del pubblico. Questo perché il suo team non ha ancora realizzato un uovo umano e non vuole essere visto come un promotore di vaporware biologico. La concezione, dice Krisiloff, sta ancora cercando di raggiungere il suo primo punto di riferimento tecnico, ovvero produrre un uovo umano e un processo brevettato per realizzarlo.

Questo è anche un obiettivo di ricercatori accademici come quelli in Giappone che hanno prodotto le uova di topo. Ma ripetere la svolta con le cellule umane è scoraggiante. Poiché la ricetta prevede l'imitazione dei passaggi naturali attraverso cui si sviluppano le uova, gli esperimenti possono durare quasi quanto una gravidanza. Non è un problema per i topi, che nascono in 20 giorni, ma negli esseri umani ogni esperimento potrebbe richiedere mesi.

Quando ho incontrato Saitou e Hayashi, nel 2017, mi hanno detto che copiare la tecnologia del mouse negli esseri umani presentava un'altra preoccupante difficoltà. Ripetere esattamente la ricetta richiederebbe l'aborto del tessuto: gli scienziati dovrebbero ottenere cellule follicolari da embrioni o feti umani di settimane. L'unica alternativa sarebbe imparare a produrre queste necessarie cellule di supporto anche dalle cellule staminali. Ciò, di per sé, richiederebbe uno sforzo di ricerca significativo, hanno previsto.

Al Conception, gli scienziati hanno iniziato provando l'approccio del tessuto fetale, che credevano fosse il modo più veloce per ottenere un uovo proof-of-concept. Krisiloff ha fatto grandi sforzi per ottenere il materiale, a un certo punto anche twittare a fornitori di aborti direttamente. Ha anche cercato collaborazioni con UCLA e Stanford, anche se questi sforzi non hanno avuto successo. Ha rifiutato di dire dove Concezione riceve attualmente le sue donazioni di tessuti.

La ricerca sui tessuti fetali è legale ma estremamente delicata e per alcuni cittadini è più che ripugnante. Durante l'amministrazione Trump, i funzionari sanitari hanno eretto nuove barriere, tra cui incoraggiare gli oppositori dell'aborto a rivedere le sovvenzioni. Krisiloff afferma che l'azienda utilizza ancora tessuto fetale umano, ma ora è più spesso utilizzato per comprendere i segnali molecolari che caratterizzano i tipi di cellule chiave in modo che gli scienziati possano provare a ricreare quelli dalle cellule staminali.

Abbiamo lavorato in una certa misura con il tessuto umano primario, ma è qualcosa da cui allontanarsi, ha detto Krisiloff al MIT Technology Review. Non vale la potenziale controversia, a causa di come le persone si sentono riguardo a queste cose. Preferirei essere battuto sul tempo e lavorare in un modo che sia tutto derivato da [cellule staminali].

Finora, nessuno ha realizzato un organoide dell'ovaio umano interamente dalle cellule staminali. Ma quest'estate, il gruppo di Hayashi è riuscito a farlo nei topi. In un rapporto sulla rivista Science , pubblicato a luglio, il suo team ha riportato la ricostituzione di strutture follicolari funzionali che sono pienamente in grado di supportare la produzione di ovociti. Hanno anche spiegato perché un sistema completamente artificiale è importante: poiché non richiede gonadi embrionali, la metodologia apre la possibilità di applicazione in altre specie di mammiferi con meno preoccupazioni etiche e tecniche.

Sì, ci sono voluti quattro anni, ha scritto Hayashi per dire. Meglio di niente. Ha detto che lui e Saitou stavano ora cercando di ripetere la costruzione di mini-ovaie con cellule staminali umane, anche con l'obiettivo di usarle per far crescere un uovo. Quel lavoro è finanziato dal governo giapponese e anche dalla ricchezza tecnologica americana, con 6,5 milioni di dollari in sovvenzioni di Good Ventures, l'organizzazione benefica fondata dal cofondatore di Facebook Dustin Moskovitz e sua moglie, Cari Tuna.

Società in fase di avvio

Il MIT Technology Review ha stabilito che tre startup stanno ora perseguendo la tecnologia per la produzione di uova negli Stati Uniti. Oltre a Concezione, c'è una startup di due persone chiamata Edera Natale operando fuori dallo spazio IndieBio di San Francisco. Una terza società, chiamata Gameto, è stata costituita da Martín Varsavsky, imprenditore e fondatore della più grande catena di cliniche per la fertilità del paese.

Entrambi i concorrenti di Conception sperano anche di trasformare le cellule staminali in uova, ma vogliono trovare modi più rapidi per farlo. Se la strategia convenzionale è quella di imitare lo sviluppo fetale, un singolo esperimento potrebbe richiedere mesi; non lo sappiamo nemmeno, dice Krisiloff, sperano di attivare il giusto insieme di geni, selezionati usando le previsioni del computer, e trovare una scorciatoia.

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Gameto ha raccolto solo $ 3 milioni, ma i suoi finanziatori sono notevoli. Includono Anne Wojcicki, CEO di 23andMe; Brian Armstrong, un multimiliardario di criptovalute che è il CEO di Coinbase; e l'angelo investitore e cofondatrice di Flickr Caterina Fake. L'attività principale dell'azienda finora è supportare un ricercatore dell'Università di Harvard di nome Pranam Chatterjee, che lavora nel laboratorio del genetista George Church. Questo è il tipo di cosa che è difficile da raggiungere sperimentalmente, ma se lo raggiungi, puoi cambiare il corso dell'umanità, dice Varsavsky. Quindi vale la pena provare.

La strategia di Harvard prevede lo sviluppo di grandi database di fattori di trascrizione . Questi sono i segnali che determinano quale identità assume una cellula. Attivando i fattori giusti in una cellula staminale, l'approccio a volte può produrre direttamente un tipo di cellula desiderato, entro pochi giorni. Church afferma che la strategia si è rivelata 50 volte più veloce di altri metodi. Hanno ancora bisogno di sapere quali geni sono attivi nelle ovaie di un embrione nelle diverse fasi della gravidanza, per cercare di copiare gli schemi, ma Church dice che le informazioni sono pubblicamente disponibili e non hanno bisogno di generarle da soli dal tessuto dell'aborto .

Come dice Varsavsky, è come vincere alla lotteria per fare un ovocita, e questo è un approccio razionale alla selezione dei fattori.

Il laboratorio di Harvard è ancora in attesa di un'approvazione etica finale prima di procedere con gli esperimenti sulla produzione di uova. In base a un accordo di finanziamento, Harvard e Gameto divideranno la proprietà di qualsiasi ricetta per la produzione di uova che svilupperanno, afferma Church.

Il fatto che nessuna delle società di avvio di uova sia molto grande riflette i considerevoli rischi scientifici ed etici ancora coinvolti nella tecnologia. Le persone scommettono piccole somme sull'idea che sia più facile di quanto si pensi, dice Church. Ma il denaro intelligente sta dicendo: 'No, è più difficile'. Quando gli ho chiesto quanto tempo il suo laboratorio avrebbe potuto generare un uovo, Church mi ha detto che pensava che sarebbe stato da qualche parte tra sei mesi e l'infinito.

15 anni di distanza

Molti ricercatori accademici credono ancora che produrre uova sia un'impresa sottile e complessa che non dovrebbe essere affrettata. Ciò include i biologi in Giappone che prima hanno trasformato le cellule della coda di un topo in uova e poi in topi. L'anno scorso, Hayashi si è preoccupato con me che le iniziative commerciali che cercano di copiare la tecnica negli esseri umani potrebbero essere premature.

Hayashi ha detto che è preoccupato per le conseguenze mediche se qualcuno crea un essere umano in questo modo. Ha avvertito che mentre i topi di uova artificiali sembrano sani e hanno persino i loro cuccioli di topo, potrebbero avere anomalie criptiche o difetti nascosti. Prima che qualcuno rischi di creare un essere umano da un uovo artificiale, ci deve essere un ampio dibattito sociale, molte più ricerche e test di sicurezza approfonditi, hanno scritto lui e Saitou sulla rivista Scienza questo mese.

Il sito web di Conception afferma che la sua tecnologia consentirebbe potenzialmente alle coppie maschio-maschio di avere figli biologici, ma questo tipo di procedura è ancora meno certo. Il team di Hayashi in Giappone ha riferito di produrre uova da cellule di topo maschio, ma è un processo molto inefficiente. Il loro sviluppo è gravemente disturbato dai geni presenti sul cromosoma Y maschile che inibiscono la formazione di uova, anche se i ricercatori potrebbero eventualmente essere in grado di correggere tali squilibri con l'ingegneria genetica.

Per la riproduzione femmina-femmina, è il problema opposto. Le cellule femminili hanno due cromosomi X ma nessuna copia del cromosoma Y. Se non hai un cromosoma Y non puoi produrre sperma, perché ci sono geni sul cromosoma Y essenziali per questo, dice Kyle Orwig, ricercatore e specialista in biologia dello sperma presso l'Università di Pittsburgh. Sembra che ci siano modi per aggirare quella barriera; nel 2018 , scienziati cinesi hanno riferito di aver costruito topi con due madri. Ma quel processo ha comportato una serie vertiginosa di manipolazioni di laboratorio che erano tutt'altro che naturali. Ci sono modi straordinariamente complessi in cui potresti raggiungere questo obiettivo in entrambe le direzioni, afferma Orwig. Non scarterei la possibilità a lungo termine, dato che ci sono molte persone intelligenti là fuori.

I medici della fertilità stanno già prestando attenzione a ciò che sta arrivando. La scorsa settimana al meeting annuale dell'American Society for Reproductive Medicine, a Baltimora, le presentazioni sulla gametogenesi artificiale e sull'editing genetico hanno dominato le sessioni plenarie. È straordinariamente esplicito, dice Ben Hurlbut, sociologo della scienza dell'Arizona State University, che era presente al raduno. Stanno parlando di come in futuro sposteremo la riproduzione interamente al di fuori del corpo umano.

Dimostrare che è possibile fare le uova in laboratorio, tuttavia, è solo un primo passo e forse il più semplice. Anche se i ricercatori potessero generare uova, dovrebbero quindi dimostrare che sono sicuri da usare. La prima cosa che faresti è tirar fuori l'inferno da quell'uovo, dice Henry Greely, bioeticista e professore di legge alla Stanford University. Il passo successivo sarebbe quello di fertilizzare le uova prodotte e vedere se gli embrioni umani che ne risultano si sviluppano normalmente in un piatto di laboratorio.

Se gli embrioni IVF ottenuti da uova artificiali sembrano normali, i medici della fertilità potrebbero concludere che è sicuro procedere. Questo è ciò che pensa Varsavsky. Il percorso è creare embrioni, testarli geneticamente e vedere se riesci a rilevare qualche differenza tra un embrione realizzato in questo modo e nel solito modo. E se non puoi, penso che questo dovrebbe essere approvato dalla FDA, dice.

Greely dice di essere preoccupato che medici ambiziosi si precipitino a testare la tecnologia troppo presto, come è successo quando i ricercatori hanno creato i primi bambini geneticamente modificati in Cina nel 2018. Nel suo discorso alla convention dei medici della fertilità della scorsa settimana, Greely ha affermato di ritenere che ci vorranno 15 anni prima che la tecnologia possa essere ampiamente utilizzata. Li ha esortati ad andare piano e provare per la prima volta le uova artificiali per fare scimmie, forse anche scimpanzé.

Chiunque si muova troppo velocemente e crei bambini disabili o morti, ha avvertito, merita uno speciale circolo infernale.

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